SU前沿速递

降糖治疗,稳「骨」达标 ——从干预骨代谢谈降糖策略

本文作者
detail-expert__pic
潘琦 教授
北京医院内分泌科副主任
北京医院全科医师培训基地副主任
主任医师,副教授,硕士生导师
中华医学会糖尿病学分会青年委员
中华医学会糖尿病学分会神经病变学组副组长
中华医学会老年分会青年委员会副主任委员
中国医师协会内分泌代谢分会委员
中国老年保健研究会老年骨质疏松分会秘书长
北京医学会糖尿病分会常委兼秘书
北京医学会老年分会委员
主持国家省部级课题四项,参与多项国家重大攻关课题、国家自然科学基金、卫生部行业基金等项目
国内外核心期刊发表论文 40 余篇
《Diabetes Care 中文版》《中华老年医学杂志》《中国糖尿病杂志》、《中国心血管病杂志》《北京医学》编委

小编导读

 

​骨量减少、骨质疏松症是糖尿病在骨骼系统的慢性并发症。其发生既与骨形成有关,也与骨吸收有关,糖尿病通过各种途径打破了二者的动态平衡,故控制血糖稳定常常能改善骨代谢。而临床常用降糖药物对骨代谢也有一定的影响,如胰岛素、磺脲类等药物均有潜在的降低骨折风险的作用。

 

在制定降糖方案时,除了需有效控糖外,还应重视稳定骨代谢的平衡。尽量选择能稳定骨代谢、降低骨折风险的药物,使血糖稳「骨」达标。

 

骨骼是一个有生命力的器官,不断地生长和再建,并贯穿人的一生。正常情况下,骨吸收与骨形成处于相对动态平衡中,中间存在偶联机制,称之「骨重建」1,2。糖尿病可以通过多种途径影响骨代谢,引起骨吸收增加和/或骨形成减少,均会导致骨重建失衡,引起骨量减少或骨质疏松。研究表明,糖尿病患者骨折风险发生率升高,在全身多处骨折风险均有增加,严重影响其生活质量 3,4,5,6。而降糖药物对骨代谢也有一定的影响。

 

因此,降糖治疗不仅要使血糖稳固达标,还应重视稳定骨代谢的平衡。

 

 

 

糖尿病:骨代谢失衡的重要推手

 

生理状态下,成骨细胞产生的核因子-κB 受体活化体配体 (RANKL) 与破骨细胞前体细胞上的受体活化核因子-κB(RANK) 结合,从而激活核因子-κB,促进破骨细胞分化。成骨细胞分泌的护骨素 (OPG),也作为RANKL 的受体,与RANK 竞争性结合RANKL,从而抑制破骨细胞的生成。RANKL/OPG 的比值决定了骨吸收的程度,该比值受甲状旁腺激素 (PTH)、1,25-双羟维生素 D 和细胞因子等的影响 2

 

骨吸收发生后,成骨细胞的前体细胞能感知转化生长因子β1 (TGF-β1) 的梯度变化而被募集。成骨细胞可随骨基质的矿化而成为包埋于骨组织中,同时分泌富含蛋白质的骨基质,包括Ⅰ型胶原和一些非胶原的蛋白质 (如骨钙素) 等,与钙、磷沉积于骨基质上,形成新的骨矿结构 2

 

糖尿病可通过以下五个方面,最终打破上述成骨细胞和破骨细胞的动态平衡,即造成骨吸收>骨形成,引起骨结构异常 4,7,8:①高糖状态增加促炎因子的表达,以及通过增加骨组织内活性氧族来增加骨组织的氧化应激水平,从而增加破骨细胞活性,抑制成骨细胞活性,促进骨吸收;另外,高血糖状态病理性促进骨胶原糖基化,使骨胶原质量下降;②高血糖所致的高渗环境导致尿钙、尿镁排出增多,骨脱钙增加,PTH 分泌减少,抑制成骨细胞活性;③高血糖致脂肪组织动员增强,造成瘦素、脂联素代谢紊乱,通过中枢途径抑制成骨细胞活性;④RUNT-相关的转录因子-2 (RUNX2) 是调控成骨细胞和破骨细胞的分化、促进骨形成的关键因子 9。成骨细胞上的胰岛素信号可降低 RUNX2 抑制因子 Twist2 的表达,促进骨形成和骨钙素的生成,同时,还可降低护骨素的表达,增强骨吸收 10。糖尿病患者相对或绝对缺乏胰岛素,胰岛淀粉样多肽 (IAPP) 及一种多肽类激素 (preptin) 水平下降,这三者作用的影响下使得 RUNX2 表达下降 4,加之胰岛素抵抗,成骨细胞胰岛素信号通路受阻,骨吸收与骨吸收同时抑制;⑤糖尿病患者胰高血糖素样多肽-1(GLP-1) 作用减弱,促进破骨细胞分化,增强骨吸收。

 

 

降糖仍需稳「骨」达标

 

对于糖尿病性骨量减少或骨质疏松症的治疗,首要因素是控制血糖稳定。一项研究对 50 例控制不佳的 2 型糖尿病患者(初始 HbA1c 为 10±2.5%)进行为期一个月的血糖控制,研究其骨形成标志物、骨特异性碱性磷酸酶等参数的变化情况。结果显示,HbA1c 水平与骨钙素呈负相关,但改善血糖后,骨钙素水平升高,未羧化骨钙素/骨钙素下降,提示通过糖尿病治疗及血糖控制可以改善骨形成 11

 

有研究表明,不同的降糖药物对骨代谢的影响不同。ADOPT 研究表明,罗格列酮会增加糖尿病女性骨折风险 12。机制可能是噻唑烷二酮类药物通过激活过氧化物酶增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)途径,使骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化增加,而向成骨细胞分化减少,导致骨形成减少 13。CANVAS 研究显示,卡格列净的骨折发生率显著高于安慰剂组(4.0% vs 2.6%),HR 为 1.51 (95%CI 1.04~2.19),其具体原因可能与磷的重吸收与 PTH 分泌变化相关 14。 

 

与此相反,一项丹麦的病例对照研究,纳入 2000 年间 124,655 例发生骨折的病例、373,962 例未发生骨折的患者作为对照,分析糖尿病以及降糖药物的使用与骨折的相关性,研究提示二甲双胍和磺脲类药物可能降低糖尿病患者骨折风险 15。动物试验表明,格列美脲会增加骨小梁宽度和骨量(图 1-2),同时可以改善骨骼受压能力 16

 

 

 

图 1   格列美脲可增加骨小梁宽度

 

 

图 2   格列美脲可增加骨量

 

 

细胞实验也发现,格列美脲不仅能促进改善高血糖状态下成骨细胞增生(图 3),还可能通过增加成骨细胞葡萄糖转运体的表达,从而增加成骨细胞葡萄糖摄取 17

 

 

 

图 3   格列美脲可促进改善高血糖状态下成骨细胞增生

 

 

此外,胰岛素能提高成骨细胞数及骨钙素水平,促进骨胶原合成、矿物质沉积 18因此,临床实践中,在选择降糖药物的过程中,不仅要重视降糖本身,还应重视各类降糖药物对骨代谢的影响,尽量选择有助于平衡骨代谢的药物。对于磺脲类等口服降糖药控制不佳的 2 型糖尿病患者,在此基础上及时起始基础胰岛素,不仅有较好的疗效性与安全性 19,还带来骨代谢的获益。

 

 

 

总结  

 

糖尿病能通过多种途径来影响骨代谢过程,其中胰岛素抵抗与胰岛素缺乏会抑制成骨细胞或破骨细胞活性,是糖尿病患者骨折风险增高的重要的机制。补充胰岛素、改善血糖控制等措施可以带来骨代谢的获益。

 

而不同降糖药物会对骨代谢产生不同的影响。格列美脲能通过增加成骨细胞分化、增加成骨细胞葡萄糖转运体水平及促进成骨细胞葡萄糖摄取,带来额外的骨获益,这可能与格列美脲独特的增敏机制相关。格列美脲单用、或与基础胰岛素联用,均有助稳「骨」达标。

 

 

 

 

参考文献

 

1. 邱明才. 骨结构与骨代谢. 医用生物力学, 1995 (4) :253-256.

 

2. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南(2017). 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2017 , 10(5):413-443.

 

3.Leslie WD, Rubin MR, Schwartz AV et al. Type 2 diabetes and bone.J Bone Miner Res, 2012, 27(11):2231-7.

 

4.Hamann C, Kirschner S, Günther KP, et al. Bone, sweet bone—osteoporotic fractures in diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8(5):297-305.

 

5.Masahiro Yamamoto et al. Insights into bone fragility in diabetes: the crucial role of bone quality on skeletal strength. Endocrine Journal, 2015, 62 (4), 299-308.

 

6.YF Huang, YI Shyu, J Liang, et al. Diabetes and Health Outcomes Among Older Taiwanese with Hip Fracture. Rejuvenation Research, 2012 , 15 (5) :476-82.

 

7.Napoli N, Chandran M, Pierroz DD, et al. Mechanisms of diabetes mellitus-induced bone fragility. Nat Rev Endocrinol, 2017, 13(4):208-219.

 

8.Jianwen Wei, Mathieu Ferron, Christopher J. Clarke, et al. Bone-specific insulin resistance disrupts whole-body glucose homeostasis via decreased osteocalcin activation. J Clin Invest, 2014, 124(4):1781–1793.

 

9. 唐欢, 许海甲, 侯煜东, 等. Runx2 基因对骨代谢调控的研究进展. 中国骨质疏松杂志, 2014 , 20 (12 ): 1501-1505.

 

10. 刘冬梅, 刘建民, 陈名道. 骨骼对维持血糖稳态的作用. 中华内分泌代谢杂志, 2016, 32(12):1015-1022.

 

11.Kanazawa I, Yamaguchi T, Yamauchi M, et al. Adiponectin is associated with changes in bone markers during glycemic control in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(8): 3031-7. 

 

12.Kahn SE, Zinman B, Lachin JM, et al. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an Analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). Diabetes Care, 2008, 31(5): 845-51.

 

13. 侯文芳, 肖文华, 洪天配. 噻唑烷二酮类药物对2型糖尿病患者骨代谢的影响及其机制. 中国糖尿病杂志 2013, 21(7): 666-668.

 

14.Watts NB, Bilezikian JP,  Usiskin K, et al. Effects of Canagliflozin on Fracture Risk in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 2016, 101(1):157-66.

 

15.Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral antidiabetic medication on relative fracture risk. Diabetologia, 2005, 48(7):1292-9.

 

16.Fronczek-Sokół J, Pytlik M. Effect of glimepiride on the skeletal system of ovariectomized and non-ovariectomized rats. Pharmacol Rep, 2014, 66(3):412-7. 

 

17.Ma P, Xiong W, Liu H, et al. Extrapancreatic roles of glimepiride on osteoblasts from rat manibular bone in vitro: Regulation of cytodifferentiation through PI3-kinases/Akt signalling pathway. Arch Oral Biol, 2011, 56(4): 307-16. 

 

18.Gopalakrishnan V, Vignesh RC, Arunakaran J, et al. Effects of glucose and its modulation by insulin and estradiol on BMSC differentiation into osteoblastic lineages. Biochem Cell Biol, 2006, 84(1): 93-101.

 

19.Janka HU, Plewe G, Riddle MC, et al. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care, 2005, 28(2):254-9.

2,172
您可以对本篇文章进行评级
专业性
实用性

评论区

不错
发表于 2018-05-03
(0) 回复 取消
实用
发表于 2018-04-20
(0) 回复 取消
实用
发表于 2018-04-19
(0) 回复 取消
发表于 2018-04-13
(0) 回复 取消