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格列美脲:多维度控糖的「全能选手」

本文作者
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谭 宓 主治医师 硕士研究生
石家庄市第一医院内分泌三病区主治医师 硕士研究生,毕业于河北医科大学。
 
河北省中西医结合学会脑心同治专业委员会河北冠心学会组委员。河北省中西医结合学会糖尿病足专业委员会委员。曾获石家庄市“健康教育优秀讲师”称号。

病例特点  

 

1. 患者:男,58 岁,因「发现血糖升高 3 年,多尿、多饮伴体重减轻 2 个月」就诊。

 

2. 现病史:患者 3 年前体检时发现血糖升高,确诊为「2 型糖尿病」,应用「二甲双胍 0.5 g  tid」治疗,血糖控制可。半年前自测血糖正常,自行停用药物。2 个月前出现「三多一少」症状,自行加用「二甲双胍 0.5 g  tid」,上述症状无明显缓解,测空腹血糖为 15.0 mmol/L,餐后血糖为 18.5 mmol/L。

 

3. 既往史:高血压 6 年,最高达 165/100 mmHg,目前服用「贝那普利 10 mg  qd、尼群地平 10 mg  bid」,血压平素为 130/80 mmHg 左右。

 

4. 个人史:吸烟多年,无嗜酒史。

 

5. 家族史:其母患「2 型糖尿病」。

 

6. 体格检查:体重 80 kg,身高 173 cm,BMI 26.7 kg/m2,血压 130/75 mmHg,发育正常,营养良好,正常面容,表情自如,自动体位,神志清楚,精神状态良好,心肺查体无阳性发现,心率正常,腹软,腹部无明显包块,无明显压痛、反跳痛及肌紧张。四肢无水肿,肌力、肌张力正常,神经系统检查无阳性体征。

 

7. 辅助检查:静脉血糖、糖耐量试验、胰岛素及 C 肽释放试验、血脂、尿常规、尿微量白蛋白、肝肾功能(表 1)。腹部彩超示脂肪肝,颈部血管彩超示双侧颈动脉多发斑快形成。心脏彩超、下肢血管彩超、眼底未见异常。

 

 

表 1   主要辅助检查结果

 

 

 

8. 主要诊断

 

(1) 2 型糖尿病

 

(2) 高血压 2 级 很高危

 

(3) 高脂血症

 

 

治疗经过  

 

 

1. 初始降糖方案:二甲双胍 0.5 g/次,2 次/日;加用格列美脲 4 mg/次,1 次/日,早餐前服用。

 

2. 治疗第 3 天,二甲双胍调整为 0.5 g/次,3 次/日;并加用阿卡波糖 50 mg/次,3 次/日。余治疗同前。

 

3. 治疗第 5 天,二甲双胍调整为 1.0 g/次,2 次/日。余治疗同前。

 

4. 治疗第 15 天,格列美脲调整为 3 mg/次,1 次/日,早餐前服用。余治疗同前。

 

5.  治疗前后患者血糖监测见表 2,且治疗过程中未发现有感知或可记录的低血糖事件。

 

 

 

表 2   治疗前后血糖监测表

 

 

 

病例讨论 

 

 

患者病例特征分析

 

结合病历,综合患者特点如下:

 

  • 中年男性,病程较短,预期寿命长
  •  
  • 存在胰岛素抵抗和胰岛功能降低
  •  
  • FBG 、PBG 、HbA1c 均较高,但拒绝应用胰岛素治疗
  •  
  • 合并高血压、高血脂等基础疾病 
  •  
  • 超重

 

 

根据患者上述特点,制定控糖目标和方案

 

根据 2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》建议,对大多数非妊娠成年 2 型糖尿病患者而言,合理的 HbA1c 控制目标为<7%。更严格的 HbA1c 控制目标(如<6.5% 或尽可能接近正常)适合于病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的 2 型糖尿病患者 1。鉴于患者为中年男性、病程较短,预期寿命长,但合并高血压,因而建议患者 HbA1c 控制目标为<7%,FPG<7.0 mmol/L,餐后血糖<10.0 mmol/L。

 

该患者入院前仅服用二甲双胍(0.5 g  tid),血糖控制不佳(HbA1c 为 9.8%)。根据 2017 年《中国 2 型糖尿病防治指南》建议,在单药治疗疗效欠佳,即糖化血红蛋白 (HbA1c)≥ 7.0% 时,可开始联合治疗 1。2018 年美国临床内分泌医师学会/美国内分泌学院 (AACE/ACE)2 型糖尿病治疗共识指出,对于 HbA1c>7.5% 的患者,也推荐二甲双胍和另一种降糖药物联合治疗 2。因患者拒绝胰岛素治疗,因而选择联用口服降糖药。

 

根据患者特点,理想的联合降糖药物需要满足以下要求:1 全面有效降糖,兼顾空腹、餐后血糖;2 改善胰岛β细胞功能,并减轻胰岛素抵抗;3 对患者体重影响小、心血管安全性良好。磺脲类药物(SU)在以上方面优势明显,同时考虑到治疗成本、患者依从性,本例患者可优选 SU 作为联合用药。

 

国内外指南均推荐 SU 作为 2 型糖尿病的常规治疗,能直接影响空腹和餐后血糖 1,2,SU 单药治疗可使患者 HbA1c 下降 1%~2% 3, 联合二甲双胍可使 HbA1c 降低 0.47~1.30% 4,而且患者基线 HbA1c 越高,HbA1c 降幅越大 5。且 SU 药物还能独立刺激胰岛素分泌,对胰岛素生物合成没有影响 6

 

此外, SU 可以通过早期严格控糖,从而能够显著减少心脑血管并发症,心血管安全性较好 7,且磺脲类药物不增加严重低血糖的发生率 8

 

综上,本例患者可在二甲双胍治疗基础上,优选 SU 联合降糖,尤其是中长效 SU 半衰期长,作用较持久,可明显降低 2 型糖尿病患者空腹和餐后血糖。

 

 

格列美脲:促泌增敏效力强、全面控糖风险小

 

新一代 SU 格列美脲拥有独特的促泌、增敏双重作用机制,能带来全面降糖、低血糖风险低、对体重影响小等临床获益,而且一天一次、使用方便,是本例患者的优选 SU。

 

在促泌方面,格列美脲与分子量更小的磺酰脲受体 65kDa 亚单位结合,结合速度、解离速度比传统磺脲类更快,因而起效更快,低血糖风险更小 9。再者,格列美脲呈生理性促分泌,并且同时改善第一、第二时相分泌 10-11。在增敏方面,格列美脲能通过增加 GPI-PLC 活性、引发 non-RTK 重新分布、增加 GLUT4 数量、增加甘油三酯含量、增加糖原合成等途径改善胰岛素抵抗 12-18

 

格列美脲单药起始治疗可全面降低 2 型糖尿病患者的 FPG、PBG 和 HbA1C,且能改善胰岛β细胞功能 19。一项纳入 30768 例 2 型糖尿病患者、为期 4 年的前瞻性、人群研究显示,格列美脲治疗所致的重度低血糖事件发生率低于格列本脲 20


此外,一项多中心开放性研究表明,格列美脲对体重影响相对较小,不同基线 BMI 组间体重的变化无显著差异 21

 

 

格列美脲剂量调整经验之谈:适量起始,逐渐调整

 

2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》指南提出,制定 2 型糖尿病患者综合调控目标的首要原则是个体化。强调个体化治疗的同时,更应关注患者个人的药物剂量的调整 1。2017AACE 指出,对于 HbA1c>9.0%,且有临床症状的患者,可从添加胰岛素治疗中获益;但对于无明显临床症状的患者,建议使用降糖药物最优剂量以达到最大临床获益 22。因而对于糖化血红蛋白较高、拒绝胰岛素治疗的本例患者,较高剂量的格列美脲可更好发挥其降糖效力。那么,格列美脲剂量调整该如何实施呢?

 

格列美脲为长效 SU,达到稳态需要 3-5 天甚至更长,建议根据患者血糖水平等情况个体化起始,血糖缓慢逐渐增加,  如每隔 5-7 天调整一次。一项多中心、开放性、单臂研究,共纳入 391 位受试者接受格列美脲治疗 16 周,起始剂量为 1 mg/d。根据每次访视时患者 FBG 水平,将格列美脲剂量调整到 2 mg/d 和 4 mg/d 23(图 1)。

 

 

图 1   根据患者 FBG 水平,调整格列美脲使用剂量

 

 

总结 

 

本例患者 HbA1c、FBG 和 PPG 均较高,在二甲双胍的基础上加用格列美脲、阿卡波糖,并根据患者血糖水平逐步调整格列美脲使用剂量后,患者血糖控制较佳、未发生低血糖事件,收获多重获益。格列美脲凭借独特的双重机制,可全面控糖、安全性良好,服用简便、依从性高,是本例患者联合降糖优选。4 mg 降到 3 mg, 是考虑患者的高糖毒性已经缓解,适当减少剂量预防低血糖发生。观察后发现 3 mg 已经可以使患者该血糖达标。

 

 

 

参考文献

 

1.中华医学会糖尿病学分会,中国 2 型糖尿病防治指南 (2017 年版)[J]. 中华医学会糖尿病学分会, 2018,10(1):4-67.

 

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