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T2DM 与心血管疾病的「胖瘦」之争

本文作者
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金晖 教授

主任医师,教授,研究生导师
现任东南大学附属中大医院内分泌科主任
江苏省医学会内分泌学分会委员
江苏省医学会糖尿病学分会糖尿病教育与血糖监测学组组长
中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组委员
中国女医师协会糖尿病专业委员会委员
江苏省老年学会骨质疏松委员会副主任委员
江苏省医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会委员
南京市医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会副主任委员
江苏省中医药学会糖尿病专业委员会委员

 

引文  

 

8 月 16 日,发布在柳叶刀杂志上的 ARIC 研究(共纳入 15,428 名美国成年人)证实,碳水化合物供能比和死亡风险呈 U 型相关(P<0.001)——碳水化合物供能比在 50%~55% 时,死亡风险达到最低点,低于/超过该数值时患者死亡率都会增加。这一重磅研究的公布意味着饮食也讲求中庸之道!其实,针对各种健康问题的「经验之谈」一直众说纷纭:主食吃多会发胖,易患糖尿病,但不吃主食会低血糖,易营养不良;胖子并发症太多,高血压、心脏病、糖尿病;但瘦子易贫血、不孕不育,早亡风险比胖子更高。那么,到底哪些才是有科学依据的「老生常谈」?

 

近年来,T2DM 和肥胖的患病率呈快速上升趋势,已经成为全球性公共卫生问题。2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》指出,我国超重/肥胖人群糖尿病患病率显著增加,肥胖患者糖尿病患病率增加达 2 倍* [1]。与此同时,糖尿病合并肥胖者发生心血管事件的风险明显增加 [1,2]。对于超重/肥胖 T2DM 患者而言,减重是降低心血管疾病(CVD)患病风险或死亡率行之有效的手段吗? 目前临床研究得出的结论并不一致,可分为正反两派观点。

 

*中国成人体质指数 (BMI) 的切点:正常体重,18.5 kg/m2 ≤ BMI<24 kg/m2;超重,24 kg/m2 ≤ BMI<28 kg/m2;肥胖,BMI ≥ 28 kg/m2 [3]

 

 

正方:「体胖」者难「心宽」,体重管理是 T2DM 治疗的重要内容  

 

肥胖是 CVD 的重要风险因素之一,可通过内皮功能障碍、氧化应激、代谢功能障碍、炎症反应等途径影响血流动力学和心血管结构/功能(图 1)[2,-4]。在多种因素的共同作用下,超重/肥胖患者的 CVD 和心血管死亡风险明显增加。以 Eeg-Olofsson K 等研究 [5] 为例,对 13,087 例 T2DM 患者的 HbA1c、血压等因素进行校正后,研究人员发现,受试者基线 BMI 每增加 5 kg/m2,CVD 和全因死亡风险分别增加 7% 和 20%;其 5.6 年随访结果进一步揭示,患者 BMI 每增加 1 kg/m2,冠状动脉粥样硬化性心脏病风险相对增加 13%。

 

图1  肥胖导致心血管疾病的潜在机制 4

 

近年来,一系列国内外研究对减重与心血管获益的相关性进行了探究。2013 年公布的美国 Look AHEAD 研究结果显示,通过强化饮食、运动所带来的体重减少并未降低长病程 T2DM 患者的 CVD 事件,该研究最终因其所得的阴性结果而被提前叫停 [6]。而近期发布的 Look AHEAD 事后分析却为当年的阴性结果「平了反」——通过采用机器学习方法重新分析实验数据后,研究人员发现,基线时糖尿病得到中等或较差控制 (HbA1c ≥ 6.8%),以及糖尿病控制良好 (HbA1c<6.8%) 且自我报告的健康状况良好的患者,接受以减重为目的的生活方式干预可显著降低 CVD 风险 [7]。无独有偶,随访时间长达 23 年的中国大庆研究也证实,糖耐量受损(IGT)患者接受为期 6 年从生活方式干预(包括减重)后,CVD 死亡率(P = 0.033) 和全因死亡率(P = 0.049)均显著降低 [8]

 

 

反方:「肥胖悖论」非空穴来风,T2DM 患者体重增加并非坏事  

 

Proactive 研究曾显示,与安慰剂组相比,吡格列酮治疗组受试者体重增加 3.6 kg,次要终点事件(全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中)相对风险下降 16%(P= 0.027,图 2);Proactive 研究后续分析进一步揭示,体重增加是心血管事件的保护因素 [9]

 

图2   吡格列酮组全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中的复合终点发生风险下降16%

 

此外,一项涵盖 16 项队列研究的 Meta 分析发现:T2DM 患者的 BMI 与心血管死亡率非线性相关,BMI 增加 5 kg/m2 与心血管死亡风险降低无显着相关性(P = 0.79); 并且 T2DM 患者的 BMI 与 CVD 死亡全因死亡率皆呈 U 型相关,相较于体重正常的患者,超重和轻度肥胖的 T2DM 患者全因死亡风险较低 [10]

 

鉴于此,目前已有部分学者提出「肥胖悖论」,认为在 T2DM 患者中,体重增加反而对 CVD 的发生有一定的保护作用,究其原因,可能是脂肪组织具有一定的抗炎作用、可分泌具有心血管保护作用的脂肪因子,并且脂肪组织能量储备较好 [11,12,13]

 

 

争论后的冷思考:T2DM 患者的体重管理应遵循「个体化」原则

 

心血管疾病的「胖瘦之争」无法一锤定音。一方面,在 T2DM 患者中以减重为治疗目标而进行生活方式干预的随机对照研究并不多,也未能证明减重可减少 CVD 发生和死亡率。另一方面,「肥胖悖论」挑战了体重与 CVD 相关性的传统观念而引发广泛关注,但「肥胖悖论「研究的局限性不容忽视——部分研究将 BMI 作为肥胖的评估指标,忽视了对腰围、腰臀比等内脏脂肪含量评估指标的检测,而内脏脂肪在 CVD 的发病机制中占据着重要地位 [14];部分「肥胖悖论」研究的样本量小、观察时间短,或混杂了其它干扰因素。

 

基于现有循证证据,国内外权威指南对 T2DM 患者的体重管理进行了针对性指导。2017《中国 2 型糖尿病防治指南》推荐:超重/肥胖患者减重的目标是 3-6 个月减轻体重的 5%-10% [1];2018 美国糖尿病学会 (ADA)《糖尿病诊疗标准》则建议:肥胖 T2DM 患者体重至少减轻 5%,最好能维持减轻 7% 以上 [15]。通过生活方式干预控制体重是 T2DM 管理的重要内容,并且临床实践中处方降糖药物时应遵循个体化治疗原则——针对超重/肥胖的 T2DM 患者应优先选择能实现减重同时减少内脏脂肪 (尤其是腹型肥胖)、或不增加体重的降糖药物 [16]。此外,积极干预体重增加所导致的其他 CVD 高危因素(如高血压、睡眠呼吸暂停综合征等)也必不可少。

 

近年来,不断增加的循证证据解除了新型磺脲类药物治疗的体重困扰。研究显示,新一代磺脲类药物格列美脲具有增敏作用,相同降糖强度下,相比格列齐特可节省 76% 内源性胰岛素分泌,且促脂肪合成作用弱 [17,18];同时,格列美脲的促泌作用具有血糖依赖性,低血糖发生率低,从而可减少保护性进食带来的体重增加 [19]。此外,格列美脲不影响瘦素在下丘脑神经元调节神经肽 Y(NPY)的作用,也是其不增加体重的可能机制 [17,20]。LEAD-2 研究为例,该研究共纳入 1,091 例 T2DM 患者,受试者在二甲双胍的基础上分别联合利拉鲁肽、格列美脲、安慰剂治疗 26 周,以评估不同治疗方案的疗效和安全性。结果显示格列美脲组受试者的内脏脂肪减少达 4.8%,腰围无明显增加 [21]

 

综合来看,目前针对体重控制与 CVD 风险相关性的研究结果不一,临床实践中应理性看待 T2DM 患者的体重管理,在指南推荐的基础上,对超重/肥胖 T2DM 患者实施个体化、科学减重策略;此外,选择具有减重效应或不增加体重的降糖药物对于 T2DM 患者的体重管理也十分必要。

 

 

参考文献

 

1. 贾伟平,陆菊明,纪立农,等. 中国 2 型糖尿病防治指南(2017 版). 中华糖尿病杂志, 2018, 10(1): 4-67.

 

2. 中华医学会内分泌学分会肥胖学组. 中国成人肥胖症防治专家共识. 中华内分泌代谢杂志. 2011, 27(9): 711-717.

 

3. 中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识编写委员会. 中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识(2016 年版). 中华糖尿病杂志, 2016, 8(9): 525-540.

 

4.Marzena Chrostowska, Anna Szyndler, Micha1 Hoffmann, et al. Impact of obesity on cardiovascular health. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 27: 147–156.

 

5.Eeg-Olofsson K, Cederholm J, Nilsson PM, et al. Risk of cardiovascular disease and mortality in overweight and obese patients with type 2 diabetes: an observational study in 13,087 patients. Diabetologia, 2009, 52(1): 65-73.

 

6.The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2013, 369(2): 145–154.

 

7.BaumA,Scarpa J, Bruzelius E, Tamler R, Basu S, FaghmousJ. Targeting weightloss interventions to reduce cardiovascular complications of type 2 diabetes: a machine learning-based post-hoc analysis of heterogeneous treatment effects in the Look AHEAD trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5: 808-815.

 

8.Li G, Zhang P, Wang J, et al. Cardiovascular mortality, all-cause mortality, and diabetes incidence after lifestyle intervention for people with impaired glucose tolerance in the Da Qing Diabetes Prevention Study: a 23-year follow-up study[J]. Lancet Diabetes & Endocrinology, 2014, 2(6):474-480.

 

9.Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373(22): 2117-28.

 

10.Kwon Y, Kim HJ, Park S, et al. Body Mass Index-Related Mortality in Patients with Type 2 Diabetes and Heterogeneity in Obesity Paradox Studies: A Dose-Response Meta-Analysis. PLoS One, 2017, 12(1): e0168247

 

11.Chang HW, Li YH, Hsieh CH, et al. Association of body mass index with all-cause mortality in patients with diabetes: a systemic review and meta analysis. Cardiovasc Diagn Ther, 2016, 6(2): 109-119.

 

12.Wolfram Doehner, Andrew Clark, Stefan D. Anker. The obesity paradox: weighing the benefit. European Heart Journal, 2010 31,146-148.

 

13.Antigone Oreopoulos, Kamyar Kalantar-Zadeh, Arya M.Sharma, et al. The Obesity Paradox in the Elderly: Potential Mechanisms and Clinical Implications. Clin Geriatr Med, 2009, 25: 643–659.

 

14.A. M. Sironi, R. Petz, D. De Marchi, et al. Impact of increased visceral and cardiac fat on cardiometabolic risk and disease. Diabet Med, 2012, 29, 622-627.

 

15.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2018. Diabetes Care, 2018, 41(suppl 1): S1-S159.

 

16. 中华医学会内分泌学分会. 中国 2 型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识. 中华糖尿病杂志, 2016, 8(11): 662-666. 

 

17.Müller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl. Mol Med, 2000,,6(11): 907-33.

 

18.Müller G, Satoh Y, Geisen K. Extrapancreatic effects of sulfonylureas—a comparison between glimepiride and conventional sulfonylureas. Diabetes Res Clin Pract, 1995, 28 Suppl: S115-37.

 

19.Del Guerra S, Parentini C, Bracci C, et al. Insulin release form isolated, human islets after acute or prolonged exposure to glimepiride. Acta Diabetol, 2000, 37(3): 139-41.

 

20.E Jéquier. Leptin signaling, adiposity, and energy balance. Annals of the New York Academy of Sciences, 2002, 967: 379-388.

 

21.Nauck M, Frid A, Hermansen K, et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care, 2009, 32(1): 84-90.

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