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胰岛素抵抗严重该如何降糖?另辟蹊径,克服惰性!

本文作者
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陆春晖 教授
新疆医科大学第五附属医院 内分泌科 主治医师
在糖尿病、甲状腺及其它内分泌疾病的诊治有丰富经验,尤其在糖尿病足方面,工作年限:7年

病例特点  

 

1.患者 53 岁,女性,因「间断口干、多饮 18 年」就诊。

 

2.现病史:患者 18 年前出现口干、多饮症状,就诊于我院,经糖耐量试验明确诊断为「2 型糖尿病」,给予「二甲双胍片+格列吡嗪片」口服降糖治疗。2002 年调整为「瑞格列奈片+二甲双胍片」降糖治疗,并于入院期间完善眼底检查诊断为「糖尿病视网膜病变」,完善肌电图检查诊断为 「糖尿病周围神经病变」。2006 年调整为「诺和灵 30R+二甲双胍片+阿卡波糖片」降糖治疗。2012 年调整为「甘精胰岛素+门冬胰岛素+沙格列汀片+二甲双胍片+格列美脲片」降糖治疗至今,同时出现血肌酐增高,诊断为「糖尿病肾病 慢性肾功能不全 代偿期」,此次再次因血糖控制欠佳入院治疗 。

 

3.既往史:高血压病史 4 年,血压最高 180/110 mmHg,目前口服「氯沙坦钾片」降压治疗,血压控制于 130/80 mmHg 左右。有冠心病病史 3 年,既往因心绞痛行冠脉造影并行冠脉支架植入术,目前口服冠心病二级预防药物治疗,近期无明显活动后胸闷、心慌、胸痛等不适症状。慢性支气管炎病史 7 年,目前无咳嗽、咳痰症状。

 

4.个人史及婚育史无特殊。

 

5.家族史:父母去世。否认特异性家族遗传疾病。

 

6.体格检查:体重 85 kg,身高 155 cm,腰围 103 cm,BMI 35.38 kg/m2,血压 126/74 mmHg,神志清,精神可,发育正常,营养良好,颜面略浮肿,表情自如,自动体位,双肺呼吸音略低,未闻及干湿性啰音,心率 66 次/分,律齐,腹软,全腹无压痛,反跳痛,肝脾肋下未触及,移动性浊音阴性,双下肢膝关节下轻度浮肿,双下肢胫骨前可见色素沉着斑,无毛发脱落,四肢浅感觉减退,足背动脉搏搏动减弱。

7.辅助检查:糖化血红蛋白、血糖、肝肾功能、血尿常规(表 1)。心电图示窦性心律,ST-T 异常。胸片示双肺纹理增粗。B 超提示脂肪肝、双侧肾动脉阻力指数升高、双侧颈动脉内膜增厚伴斑块形成(多发)、左室充盈异常,二尖瓣少量反流。眼底检查示双眼白内障,双眼糖尿病性视网膜病变,右眼黄斑前膜,右眼视网膜激光治疗术后。

 

表 1   主要辅助检查结果

 

8. 主要诊断

 

(1). 2 型糖尿病   糖尿病肾病   慢性肾功能不全(代偿期)

 

(2). 极度胰岛素抵抗综合征

 

(3). 冠状动脉粥样硬化性心脏病   陈旧性心肌梗塞 不稳定型心绞痛 慢性心功能不全 心功能Ⅲ级

 

 

治疗经过  

 

在饮食治疗/适当运动的基础上,初始给予胰岛素泵强化治疗(胰岛素日剂量 108 IU),联合阿卡波糖等口服降糖药物,同时配合营养神经、抗血小板、稳定斑块等对症治疗。考虑患者胰岛素抵抗严重,同时高度怀疑合并自身免疫性疾病,给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 40 mg,1 次/日,静脉注射;3 天后调整为口服醋酸泼尼松片 30 mg/日,并每 3 日减少 5 mg。经监测血糖后发现血糖逐渐下降,随后根据血糖减少胰岛素剂量,最终停用胰岛素泵,加用格列美脲片 4 mg 口服,1 次/日,配合阿卡波糖口服,同时注射甘精胰岛素+门冬胰岛素+利拉鲁肽注射液。具体方案、治疗前后血糖监测如表 2。

 

表 2   调整方案前后血糖监测表

 

 

病例讨论  

 

病例特点分析及治疗目标设定

 

结合患者病史、体格检查及实验室检查等情况,其特点如下:

 

1.患者中年女性,糖尿病病程较长;

 

2.体质肥胖,胰岛素抵抗严重;既往使用降糖药物种类多,血糖控制差;

 

3.伴有严重的大血管及微血管并发症,肾功能减退,低血糖风险较高。

 

2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》指出,相对宽松的 HbA1c 目标可能更适合于有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著的微血管或大血管并发症的患者 1。综上,该例患者的血糖控制目标不应设定过为严格。因此在避免低血糖的情况下,针对患者个体化的控制目标应为:近期目标空腹血糖<8 mmol/L,餐后血糖 10-13 mmol/L,远期目标为 HbA1c<8.5%。

 

 

改善抵抗另辟蹊径,克服惰性积极达标

 

《2 型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见》建议,已经起始胰岛素治疗且经过充分的剂量调整血糖仍未达标 (HbA1c>7.0%) 的 2 型糖尿病患者,可进行短期的胰岛素强化治疗 2。故本例患者需启动胰岛素泵强化治疗方案。患者胰岛素日剂量高达 108 IU,胰岛素抵抗较重,除了考虑与肥胖相关外,同时高度怀疑合并自身免疫性疾病。因患者无意愿配合完善检查,故给予糖皮质激素试验性治疗,治疗后血糖下降,肾功能也一度好转,也说明合并自身免疫性疾病可能性大。

 

磺脲类药物改善高血糖的机制包括刺激胰岛β细胞分泌胰岛素以及部分增敏作用。长效磺脲类格列美脲能通过激活位于细胞膜上 DIG 区中的 GPI-PLC 蛋白,改变 DIG 区结构,使非受体酪氨酸激酶(non-RTK)移出 DIG 区,重新分布、激活,作用于胰岛素受体底物(IRS),使 IRS 磷酸化,产生「拟胰岛素样作用」,即通过旁路激活胰岛素受体后途径改善胰岛素抵抗 3,4,5,6,7。与传统磺脲类相比,格列美脲改善肥胖患者胰岛素抵抗作用更显著 8。本例患者在确定胰岛素强化治疗后的序贯方案时,加用格列美脲以兼顾控制空腹及餐后血糖,进一步改善胰岛素抵抗。对于胰岛素抵抗严重且尚存部分胰岛功能的患者,联用格列美脲不失为改善胰岛素抵抗的另一种思路。

 

GREAT 研究是一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究,经过 2 周的筛选,符合入选标准的受试者将给予格列美脲 1-4 mg/日治疗。结果显示,随着格列美脲剂量的优化(增加),患者达标率呈增加趋势,呈剂量依赖性改善血糖达标率。而且,格列美脲在全面降低血糖的同时,未显著增加低血糖发生率 9。另一方面,临床惰性已成为糖尿病患者血糖控制的严重威胁 10。因此在起始格列美脲后,应克服临床惰性,对剂量进行充分调整和优化,以达到药物最佳效果。

 

总结  

 

胰岛β细胞分泌缺陷和胰岛素抵抗是 2 型糖尿病重要的发病机制。长效磺脲类药物格列美脲既能改善胰岛功能,又可增加胰岛素敏感性,兼顾控制空腹及餐后高血糖,与 GLP-1 受体激动剂、基础胰岛素联用具有较好的降糖疗效 11,同时需注意积极优化格列美脲剂量至 4 mg/天,以发挥最佳疗效使患者血糖达标。

 

 

 

参考文献

 

1. 贾伟平,陆菊明,纪立农,等. 中国 2 型糖尿病防治指南(2017 版). 中华糖尿病杂志, 2018, 10(1): 4-67.

 

2. 李延兵, 马建华, 母义明,  等. 2 型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见.  药品评价, 2017, 14(9): 5-26.

 

3.Joy NG, Tate DB, Davis SN. Counterregulatory responses to hypoglycemia differ between glimepiride and glyburide in non diabetic individuals. Metabolism, 2015, 64(6): 729-37.

 

4.Müller G, Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at adipocytes. Horm Metab Res, 1996, 28(9): 469-87.

 

5.Müller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl. Mol Med, 2000, 6(11): 907-33.

 

6.Mayer P,  Haas B, Celner J, et al. Glitazone-like action of glimepiride and glibenclamide in primary human adipocytes. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(9): 791-9.

 

7.Müller G, Wied S. The sulfonylurea drug, glimepiride, stimulates glucose transport,glucose transporter translocation, and dephosphorylation in insulin-resistant rat adipocytes in vitro. Diabetes, 1993, 42(12): 1852-67.

 

8.Inukai K, Watanabe M, Nakashima Y, et al. Efficacy of glimepiride in Japanese type 2 diabetic subjects. Diabetes Res Clin Pract, 2005, 68(3): 250-7.

 

9.X Guo, X Lv, P Han, et al. Efficacy and safety of glimepiride as initial treatment in Chinese patients with Type 2 diabetes mellitus. Current Medical Research and Opinion, 2013, 29 (3) : 169-74.

 

10.Augusto Pimazoni-Netto, Maria Teresa Zanella, et al. Diabetes Guidelines May Delay Timely Adjustments During Treatment and Might Contribute to Clinical Inertia. Diabetes Technol Ther, 2014 , 16(11): 768-70.

 

11. 母义明,杨文英,朱大龙,等. 磺脲类药物临床应用专家共识 (2016 年版). 药品评价, 2017, 14(1): 5-12.

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      学习的
      发表于 2018-09-13
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      很好
      发表于 2018-06-29
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      很实用的病例
      发表于 2018-06-27
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      挺好!
      发表于 2018-06-27
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      不错
      发表于 2018-06-27
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      不錯
      发表于 2018-06-26
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      血糖高,我吃瑞格列奈吃了五年,一直血糖都高怎么办,
      发表于 2018-06-25
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      很详实,不错
      发表于 2018-06-25
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