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【专家点津】DPP-4抑制剂的降糖外肾脏保护作用

 

编者按:近年来,DPP-4抑制剂因其降糖外的多重获益而备受关注。“菲糖新动”特别邀请了上海长征医院内分泌科主任石勇铨教授来和大家聊一聊这一热点话题。石勇铨教授从DPP-4抑制剂的实验进展和临床研究进展两大方面讨论了其独立于降糖外对肾脏的保护作用,敬请大家一睹为快。

 

实验证据

 

近年来,DPP-4抑制剂因其降糖外的多重获益而备受关注。早在2011年,Mega等人[1]便发现低剂量DPP-4抑制剂可减轻2型糖尿病大鼠的肾小管间质纤维化以及肾小动脉硬化;此后共有二十多篇研究报道了DPP-4抑制剂在糖尿病与非糖尿病动物模型中的肾脏保护作用。进一步的机制研究表明,DPP-4抑制剂可能通过酶活性依赖途径与非酶活性依赖途径对抗肾脏损伤[2]

 

  • 酶活性依赖途径

 

1. 抑制GLP-1降解

 

GLP-1能直接作用于GLP-1受体,通过cAMP通路降低终末期糖基化产物受体(RAGE)表达、活性氧族(ROS)产生[3]。研究中,阿格列汀显著抑制了治疗组小鼠的肾脏DPP-4活性,可能通过增加局部的GLP-1水平产生肾脏保护作用。

 

2. 抑制基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)降解

 

SDF-1α是DPP-4的众多底物之一,是内皮祖细胞的趋化因子,亦可通过与其受体CXCR4结合而激活下游信号通路,降低TGF-β诱导的Smad3磷酸化,最终抑制肾脏纤维化[4]。研究显示,DPP-4抑制剂能改善GLP-1受体敲除的2型糖尿病小鼠肾小球硬化,同时显著上调肾脏SDF-1α水平;而选择性阻断SDF-1受体则加重肾小球系膜区扩张和足细胞丢失[5]

 

3. 抑制其他底物降解

 

目前已知的DPP-4底物包括多种趋化因子、调节肽和神经肽类,其中许多底物都具有血管活性。例如,脑钠肽(BNP)具有促进尿钠排泄、舒张血管的作用;而神经肽Y(NPY)、酪酪肽(NPY)却通过Y1受体促进血管收缩;P物质具有血管扩张活性,但亦能增加人体交感神经活动[6]。DPP-4抑制剂的肾脏保护效应是否与这些因子有关尚需进一步证实。

 

  • 非酶活性依赖途径

 

除了对底物进行降解,DPP-4亦通过独立于其催化活性的机制参与肾脏纤维化的进程。研究发现,利格列汀能减少人肾小管上皮细胞(HK2细胞)表面的膜结合型DPP-4与6-磷酸甘露糖/胰岛素生长因子Ⅱ型受体(M6P/IGF-IIR)之间的交互作用,并且降低T1DM小鼠肾脏纤维连接蛋白的转录与表达[7]。一项基于人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的体外研究表明[8],可溶型DPP-4亦通过与细胞表面的M6P/IGF-IIR结合,增加ROS产生以及RAGE表达,并且该效应能被利格列汀消除。尚不清楚该作用是否与利格列汀的独特结构有关,抑或是DPP-4抑制剂的类效应。

 

临床证据

 

目前,仅有少数的临床研究结果表明DPP4抑制剂对人类肾脏亦具有保护效应。在小型非对照试验中,阿格列汀[9]、维格列汀[10]均降低了2型糖尿病患者的蛋白尿水平;一项纳入85例患者的RCT研究[11]显示,在降糖效果相似的情况下,西格列汀与其他口服降糖药相比获得了显著的蛋白尿改善。利格列汀的四项III期临床试验汇集分析结果[12]显示,其对于尿蛋白的改善显著优于安慰剂。

 

然而,三项大型心血管结局研究EXAMINE[13]、SAVOR-TIMI53[14]、和TECOS[15]中,DPP-4抑制剂治疗对肾脏终点的影响均与安慰剂相似,仅SAVOR-TIMI53研究的附加终点显示沙格列汀治疗使更多患者获得了尿蛋白的下降[14]。由于这些研究的设计与统计功效并不足以证实干预方式对肾脏结局的影响,因此就目前而言,尚不能肯定DPP-4抑制剂能否达到改善肾脏预后的硬终点。正在进行中的CARMELINA研究[16]也许能给我们明确的答案。如何填补基础研究与临床研究之间的差异,将DPP-4潜在的肾脏获益转化于临床实践,应当是未来研究的主题。

 

1.Exp Diabetes Res. 2011; 2011: 162092.

2.Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017 Jan;26(1):56-66.

3.Am J Pathol. 2013 Jan;182(1):132-141.

4.Exp Cell Res. 2013 Jul 15;319(12):1796-1803.

5.Kidney Int. 2016 Oct;90(4):783-796.

6.Biomed Res Int. 2014;2014:368703.

7.PLoS One. 2015 Oct 28;10(10):e0141143.

8.Cardiovasc Diabetol. 2013 Aug 28;12:125.

9.Endocrine Journal 2014, 61 (2), 159-166.

10.Am J Cardiovasc Drugs. 2013 Dec;13(6):443-450.

11.J Diabetes Investig. 2014 May 4;5(3):313-319.

12.Diabetes Care. 2013 Nov;36(11):3460-3468.

13.N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35.

14.N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-26.

15.N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):232-42.

16.US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [online], http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897532

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