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格列美脲联合 DPP-4 抑制剂:直击发病核心,安全达标

本文作者
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孙崴 教授
硕士,副主任医师
 
中华医学会内分泌学分会第九届骨代谢学组委员。1993年毕业于中国医科大学临床医学系。1999年获得大连医科大学内分泌代谢专业硕士。多年专注于内分泌代谢病专业,从事内分泌代谢疾病的诊治、教学和科研工作。积累了较丰富的临床经验。
 
参与多项国际多中心的糖尿病药物临床试验研究。
 
曾获辽宁省科技进步三等奖一项。
 
研究方向
 
妊娠期糖尿病、妊娠期甲状腺疾病、肥胖相关代谢疾病和骨代谢疾病的诊治。

病例特点  

 

1. 患者女性,75 岁,因「血糖升高 13 年,血糖控制不佳伴手足麻木 10 天」就诊。

 

2. 现病史:13 年前无确切诱因出现多饮多尿,外院查 FPG 16.4 mmol/L,先后使用多种降糖药控制血糖,二甲双胍不耐受。目前使用精蛋白锌重组人胰岛素 70/30 早晚各 20u,联合阿格列汀,近 10 天 FPG 8-9 mmol/L,伴手足麻木。为求进一步诊治,就诊于门诊,以「T2DM,糖尿病周围神经病变」收治。

 

3. 既往史:否认高血压、冠心病、肝炎。2 年前甲状腺部分切除术。

 

4. 个人史及婚育史无特殊。

 

5. 家族史:2 个妹妹糖尿病,父亲和弟弟高血压,哥哥高血压、糖尿病。

 

6. 体格检查:体重 52 kg,BMI 21.37 kg/m2,血压 166/79 mmHg,神志清,精神可,发育正常,营养良好,颜面略浮肿,表情自如,自动体位,双肺呼吸音略低,未闻及干湿性啰音,心率 82 次/分,律齐,腹软,全腹无压痛,反跳痛,肝脾肋下未触及,移动性浊音阴性,双下肢无浮肿。神经系统未见异常。

 

7. 辅助检查:糖化血红蛋白、血糖、肝肾功能、血脂(表 1)。颈血管超声未见异常。眼底检查无明显眼底病变。心脏彩超未见异常。腹部彩超:轻度脂肪肝。动态血糖监测提示不规律的低血糖,无症状性。

 

表1  主要辅助检查结果

 

 

8. 主要诊断

 

(1)2 型糖尿病  合并糖尿病周围神经病变

 

(2)高脂血症     

 

(3)高血压病 3 级   极高危

 

(4)胰岛素自身免疫综合征?

 

 

治疗经过  

 

停用胰岛素,在饮食治疗/适当运动的基础上,降糖方案为阿卡波糖(50 mg tid)、格列美脲(2 mg qd),因阿格列汀断货,同时给予西格列汀(100 mg qd),其他对症治疗如调脂、降压、营养神经等。治疗前后血糖监测如表 2。

 

 表2  调整方案前后血糖监测表

 

病例特征  

 

病例特点分析及治疗目标设定

 

结合患者病史、体格检查及实验室检查等情况,其特点如下:

 

(1)患者老年女性,糖尿病病程较长,但仅近期血糖控制差; 

 

(2)患者餐后 2 小时胰岛素水平显著升高,与 C 肽水平升高不平行,即所谓的胰岛素和 C 肽「分离现象「,且胰岛素自身抗体(IAA)滴度极高 1,提示餐后血浆高胰岛素水平主要来自与 IAA 解离的部分,可能与无症状性、不规律的低血糖(动态血糖监测)有关,因此存在较高低血糖风险; 

 

(3)注射外源性胰岛素可产生 IAA,但抗体的滴度相对较低,不会造成反复低血糖,胰岛素自身免疫综合征(IAS)的 IAA 多呈明显低亲和力和高结合容量 1,故本例不能除外 IAS。进行降糖治疗需防范低血糖风险。

 

2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》指出,相对宽松的 HbA1c 目标可能更适合于有严重低血糖史、预期寿命较短等情况的患者 2。本患者虽无严重低血糖史,因存在较高低血糖风险,血糖控制目标不应设定过为严格 3。针对患者个体化的控制目标应为:近期目标空腹血糖<8 mmol/L,餐后血糖 10-11 mmol/L,远期目标为 HbA1c<8.0%。

 

 

格列美脲联合 DPP-4 抑制剂:直击发病核心,安全达标

 

综上所述,患者需停用外源性胰岛素注射,因对二甲双胍不耐受,噻唑烷二酮类药物增加其骨折风险(患者老年女性),也不宜选用。患者空腹与餐后血糖均明显升高,且低血糖风险较高,需选用降糖效力较好、低血糖风险较低,同时改善空腹及餐后高血糖的药物,并且结合患者经济条件和意愿。

 

根据《中国成人 2 型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识》推荐,中长效磺脲类(SU)是不二之选 4。在不同口服降糖药中,SU 降糖效果最好 5。对 2 型糖尿病(T2DM)的发病机制的认识,已从「三英会」上升到如今的「十一重奏」,复杂的机制背后,其核心仍是胰岛素分泌不足,同时伴有胰岛素抵抗 6,7。格列美脲具有独特的双重作用机制,即在胰腺血糖依赖性促胰岛素分泌,同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌,在胰外改善胰岛素抵抗 8.9,10。与传统磺脲类的结合位点(140kDa 亚单位)不同,格列美脲与磺酰脲受体 65kDa 亚单位快速结合,迅速解离,低血糖风险更小 11。对于本患者,仍要低剂量起始格列美脲,每隔 2-4 周调整剂量直至血糖达标,同时配合自我监测血糖。

 

研究发现,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作用伴随疾病的进展逐渐减弱,和β细胞功能衰竭趋势相当 12。胰岛α细胞功能紊乱,胰高血糖素分泌增加,也是胰岛功能障碍的重要组成,是 T2DM 发生发展的重要机制 13。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂通过抑制 DPP-4 而使内源性 GLP-1 的水平升高从而以葡萄糖浓度依赖的方式增强β细胞分泌胰岛素,抑制胰高血糖素分泌来降糖,对α和β细胞双调节 14,15

 

西格列汀与不同作用机制的格列美脲联用后,直击 T2DM 发病核心,患者血糖改善明显,疗效得到验证。磺脲类与 DPP-4 抑制剂的联用在国内外指南也得到认可 2,16。同时加用阿卡波糖延缓葡萄糖吸收,以减少餐后胰岛素分泌的水平 17,降低低血糖风险。 

 

一项随机、双盲、平行、安慰剂对照研究纳入 194 例 T2DM 患者,随机给予格列美脲联合 DPP-4 抑制剂或安慰剂治疗,结果显示,格列美脲联合 DPP-4 抑制剂较安慰剂显著改善血糖水平,这种血糖改善可持续 1 年,且未增加低血糖等不良事件 18

   

     

    总结  

     

    格列美脲属于中长效类 SU,具有双重作用机制,即改善胰岛素分泌不足和减轻胰岛素抵抗,联合 DPP-4 抑制剂低血糖风险小,直击 T2DM 发病核心,使血糖安全达标,而且每日一次,服用方便,依从性好。

     

     

     

     

    参考文献

     

    1.刘敏, 尹士男.  胰岛素自身免疫综合征.  药品评价, 2015, 12(11): 34-38.

     

    2.贾伟平,陆菊明,纪立农,等. 中国 2 型糖尿病防治指南(2017 版). 中华糖尿病杂志,2018, 10(1): 4-67.

     

    3.中华医学会内分泌学分会. 中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识. 中华内分泌代谢杂志.2012,28(8):619-623.

     

    4.中华医学会内分泌学分会. 中国成人 2 型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识.《中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(4): 261-261.

     

    5.E Moghissi, F Ismail-Beigi, RC Devine, et al. Hypoglycemia: minimizing its impact in type 2 diabetes. Endocrine Practice, 2013, 19 (3): 526-535.

     

    6.梁蝶霏,李焱. 糖尿病治疗之困:单药足量还是早期联合?药品评价,2016,13(21):18-21.

     

    7.Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE,et al. The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell-Centric Classification Schema. Diabetes Care, 2016, 39(2): 179-86.

     

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    9.Korytkowski M, Thomas A, Reid L, Tedesco MB, et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25(9): 1607-11.

     

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    15.中华医学会糖尿病学分会. 基于胰高血糖素样肽 1 降糖药物的临床应用共识. 中华糖尿病杂志, 2014, 6(1): 14-20.

     

    16.Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. CONSENSU STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY. Endocr Pract, 2018, 24(1): 91-120.

     

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    18.T. Kadowaki, K. Kondo. Efficacy and safety of teneligliptin added to glimepiride in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with an open-label, long-term extension. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014, 16: 418-425.

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