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繁花渐欲迷人眼,老马识途自奋蹄——我看糖尿病心血管疾病的降糖治疗

本文作者
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李光伟 教授

教授,主任医师,现任中日友好医院国际医疗部名誉主任, 内分泌首席专家,中国医学科学院阜外医院内分泌与心血管病诊治中心主任。1970 年毕业于中国协和医科大学,从事内科及内分泌科临床医疗工作 40 余年。主要研究领域是糖尿病及其心脑血管疾病控制和预防、胰岛素抵抗高血压。其参与和主持的中国大庆糖尿病预防研究被称为世界糖尿病预防研究的里程碑。发表中、英文论文数百篇。发表于 Lancet,Lancet Diabetes & Endocrinology,Diabetses Care,Diabetologia 的 SCI 论文总引用次数 5000 次。是爱思唯尔于 2014 年发布的中国 1651 名最具世界影响力的中国学者之一。
曾任七、八两届中华医学会内分泌学会副主任委员。现兼任老年保健研究会主任委员,卫生部疾病预防控制专家委员会委员,中华内分泌代谢杂志副主编。

       近年来,降糖治疗对于心血管事件的重要性受到前所未有的质疑。在各路新型降糖药纷纷攻城略地的时代,降糖药物的选择对心血管预后的影响进入了国际著名医学杂志、专科和非专科医师糖尿病患者甚至患者家属热心讨论的话题。近来BMJ和New Eng J Med 相继发表了两篇论文,一篇关注具体降糖路径,一篇关注糖尿病治疗总策略,对该领域热点的讨论提供了有益的参考资料。

 

一、New Eng J Med:糖尿病治疗是「交响乐」,「演奏」的好,病人的寿命与正常人无异  

 

       2018年8月16日,Rawshani A等1在New Eng J Med上发表了一则研究#。该研究纳入271,174例2型糖尿病患者,与对照组1,355,870例受试者进行匹配,随访中位数5.7年。旨在评估2型糖尿病患者超出目标范围的五种危险因素的数量与死亡、急性心肌梗死、卒中和心力衰竭住院治疗间的超额危险度。研究报告,与对照相比,五种危险因素(HbA1c水平升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平升高、白蛋白尿、吸烟和血压升高)都在目标范围内的糖尿病患中全因死亡HR为 1.06(95%CI,1.00-1.12)。表明对于不伴有这五种危险因素的糖尿病群体而言,其全因死亡和心血管死亡风险与正常人没有明显差别。该结果清楚地显示糖尿病的治疗的美好前景。糖尿病治疗是“交响乐”,多重危险因素的干预一个都不能少,“演奏”效果越好患者的心血管结局就约好!这一结果让人们对此类疾病的治疗前途充满信心,因为治疗的好,这些病人的寿命与正常人无异。值得注意的是该研究同时报告,在这一血糖水平稍高于正常值的人群,HbA1c仍然是发生心梗和卒中事件最强的预测因素。其重要性超过了血压和血脂的影响,是绝对不可忽视的指标1。它似乎是在提醒人们,血糖已经达到目前指南规定的目标,并未能完全消除高血糖带来的心脑血管病危险。

       关于降血糖治疗的益处,普遍接受的观念是‘适度’达标有益。但是从这一新结果看来,似乎还有更好的目标。在这一方面ACE研究提供了有益的启示。ACE研究共纳入数千例已有心血管事件的高血糖受试者,历时8年的阿卡波糖治疗虽然没能显著降低心血管疾病(CVD)风险,但是在这一合并有心血管病或有高度该疾病风险的人群,HbA1c降低至5.8%也没有增加心血管疾病(CVD)风险2,3。提示即使在合并心血管疾病的高血糖人群,我们似乎有可能尝试比目前指南推荐水平更低的、接近正常血糖的目标。而且,如果操作得当很可能获益。

 

二、关于磺脲(SU),治疗路径决定后果「You say goodbye,I say hi !」  

 

       在如何更合理地应用现有抗糖尿病药物理想控制血糖方面, Douros A等2018年7月18日4发表在BMJ上的文章提供了很好的参考*。这项加拿大的队列研究纳入77,138例于1998年4月1日至2013年3月31日期间开始使用二甲双胍作为一线治疗的年龄大于40岁的T2DM患者。其中25,699例患者与使用二甲双胍单药治疗的患者进行1:1匹配添加或转换为磺脲类药物治疗。平均随访1.1年。结果发现,与继续使用二甲双胍单药相比,后续的磺脲类药物治疗显著增加了心肌梗死(发病率7.8 v 6.2/1000人年,风险比HR=1.26,95%CI 1.01-1.56)、全因死亡率(27.3 v 21.5/1000人年, 1.28, 1.15-1.44)和严重低血糖(5.5 v 0.7/1000人年, 7.60, 4.64-12.44)的风险。缺血性卒中(6.7 v 5.5/1000人年, 1.24, 0.99-1.56)和心血管死亡(9.4 v 8.1/1000人年, 1.18, 0.98-1.43)也呈现了升高的趋势;再分别比较“增加”或“转变”为磺脲类药物治疗对心脑血管病风险的影响时,研究者发现这些危险的增加是“转变”而非“加用”磺脲类药物治疗所驱动( the increase in the risk was driven by the switching and not the addition)。该研究的缺陷是平均随访时间只有1.1年,故其结果不能扩展到长期研究。此外两组患者特征也不平衡。在真实世界的研究中,为什么有些人要加用磺脲类药物?可能是因为β细胞功能太差,血糖在二甲双胍治疗后仍不满意;而临床将二甲双胍换为磺脲类药物治疗通常是因为合并严重肾病、失代偿性心力衰竭而禁用二甲双胍。这些患者本身CVD风险就高于二甲双胍单药治疗组。该文作者在讨论中着意指出该研究中单用磺脲类药物人群全因死亡增加与以往其他的研究结果一致。认为在二甲双胍基础上加用磺脲类药物治疗未增加死亡风险可能反映了二甲双胍对于全因死亡存在有益作用。尽管如此,该文的结论对临床医生如何使用磺脲类药物治疗仍有重要的启示。它并未排斥SU的继续使用,而是建议了一种更好的使用该药的路径。沿循这种路径既能更好的控制血糖,又可不增加CVD风险。它提示磺脲类药物的使用“方式”与随后心血管结局密切相关,也显示磺脲类药物在此类人群治疗的潜力和前景。

 

三、如何看待文献中关于磺脲类药物增加CVD风险的某些报告?  

 

      首先要看谁和谁比。和二甲双胍比,使用磺脲类药物这种风险增加是必然的。因为前者已被诸多研究证明可以显著降低CVD风险。例如英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)第一个10年的结果显示,二甲双胍组心肌梗死(33%,P=0.005)风险显著降低,而胰岛素和磺脲治疗组这种风险未显著降低5。我国的糖尿病药物预后及疗效研究(SPREAD)也显示,与格列吡嗪相比,患有冠心病的T2DM患者使用二甲双胍治疗3年后主要心血管事件显著减少6。此外还要看风险是否可以避免?是药物缺陷,还是使用不当? 所以争论的实质是:磺脲类药物在哪些患者中使用更为有益?使用的技巧何在?能否避免低血糖,避免体重增加?

 

      临床医生要选择高度的个体化治疗,要讨论新疗法、新药的理论基础。糖尿病的基础是什么?胰岛素抵抗、低胰岛素、高胰高血糖素、肾脏的对血糖的吸收增加、食欲异常等等都与血糖升高有关。降糖药物中,First line是二甲双胍,First add on是磺脲类,是国内外专家的共识。近年来GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂令人鼓舞的心血管结局令学界对此二类药物寄予极大希望。美国糖尿病学会(ADA)的《糖尿病医学诊疗标准》7 提倡在已经有心血管疾病的糖尿病人群,在生活方式干预和二甲双胍治疗血糖控制不佳者,应优先考虑已经有心血管获益的降血糖药物。在经济条件允许的情况下没有人会不同意这么做。但是在中国许多地区甚至绝大多数地域目前不可能遵循这个新建议。因为医疗资源有限,能够享用高价格药物的人群有限。所以传统降血糖药物,譬如磺脲类药物,尽管使用不当有低血糖风险,但此类药物在糖尿病治疗中还有相当的价值。不仅因为它便宜,而是因为胰岛素缺乏是糖尿病的基本病理生理学缺陷,在晚期的重症糖尿病患者中尤其突出。应用刺激胰岛素分泌药物和补充胰岛素,在现在和将来的糖尿病治疗中都是永恒的话题。其实如果能够充分的改善胰岛素抵抗,纠正高胰高糖素血症,小剂量的磺脲类药就能控制血糖,这就大大地增强疗效而减少不良作用。SU的特殊地位是什么?在临床实践中主要用于哪些人群?与DPP-4抑制剂的临床使用的人群有什么不同?这些问题都有待好好研究。2008年以来,世界范围内发表的以降低CVD疾病风险为终点的降血糖研究结果都不令人鼓舞。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂应该最有希望取代磺脲类的新型抗高血糖药物,但它毕竟是温和的降糖剂。DPP-4抑制剂不引起体重增加、低血糖风险很小,但是它成千上万人群中历时数年的研究都没有能在“银发一族”降低CVD疾病风险。所以它能否真正取代磺脲类仍有待在长期临床使用中做科学评估。

 

       胰岛素治疗的低血糖风险最大,体重增加最多,甚至会增加心衰和死亡风险,然而却很少受到批评。主要是因为需要,因为不可代替。如果使用技巧好,它能够一直发挥重要的作用。在有经验的医生手中,胰岛素仍然是降糖中最厉害的武器。磺脲类也如是,此类药物因其在刺激胰岛素分泌方面的不可替代性,它在降糖治疗拥有的地位仍为其他药物所不能替代。

 

       有人说降糖药物的使用,是科学,更是艺术。在降糖治疗选择更加纷繁的今天,我们不能因为某类药物的“斧头”太锋利就抛弃它,而是要讲究使用的艺术,进行高度的合理的个体化治疗,即在合适的时间内选择合适的药物(或联合用药),以合适的剂量、灵活的方案调整和最低的价格,来实现最大的效益和最低的风险。

 

总结  

 

        治病如打仗,理念和谋略决定战争的结局。一位伟人关于作战的论断“指挥员正确的决心来源于正确的判断,正确的判断来源于周到的和必要的侦察,以及对侦察材料连贯起来的思索”照样适用于疾病治疗。

 

       “繁花渐欲迷人眼,老马识途自奋蹄”。在某一个时期某种药物受到特殊的关注是很正常的,重要的是我们需要学会欣赏缺陷美。老药新药,各有合适的位置,喜新厌旧,推陈出新,是有条件的。随着科技的进步,新药层出不穷。若新药价格低廉,疗效显著,副作用小,老药物逐步被废止是病友之福,但愿在不远的将来人类的这个梦想能变为现实。但就目前来看,糖尿病治疗还需要磺脲这个名将。关于对它的好恶,“You say goodbye,I say hi”的二人转还将继续演下去。

 

 

 

 

参考文献

[1] Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, et al. Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med 2018, 379(7):633-644. DOI: 10.1056/NEJMoa1800256

 

[2] Holman RR, Coleman RL, Chan JCN, et al. Effects of acarbose on cardiovascular and diabetes outcomes in patients with coronary heart disease and impaired glucose tolerance (ACE): a randomised, double-blind,placebo-controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol 2017,5(11):877-886. DOI:10.1016/S2213-8587(17)30309-1

 

[3] 李光伟. ACE 研究的启示和挑战[J]. 中华内分泌代谢杂志 2018,34(1):8-10. DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2018.01.002

 

[4] Douros A, Dell'Aniello S, Yu OHY, et al. Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events:population based cohort study[J]. BMJ. 2018 Jul 18;362:k2693. DOI:10.1136/bmj.k2693

 

[5] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med 2008,359(15):1577-1589. DOI:10.1056/NEJMoa0806470

 

[6] Hong J, Zhang Y, Lai S, et al. Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease[J]. Diabetes Care 2013,36(5):1304-1311. DOI: 10.2337/dc12-0719

 

[7] ADA. Introduction: Standards of Medical Care in Diabetes-2018[J]. Diabetes Care 2018;41(Suppl.1):S1–S2. DOI: 10.2337/dc18-Sint01

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专业,学习了
发表于 2018-11-14
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很专业,解决了萦绕许久的困惑
发表于 2018-11-13
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学习了
发表于 2018-10-30
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