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从严控糖,长效磺脲类「一箭多雕」

本文作者
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李全民 主任医师,教授,博士生导师。

火箭军总医院内分泌科主任。

中华医学会糖尿病学分会委员。

全军内分泌专业委员会副主任委员。

北京医学会糖尿病学分会副主任委员。

中华糖尿病学会神经并发症学组副组长。

北京医师协会内分泌医师分会常务理事。

火箭军内分泌专业委员会主任委员。

《Diabetes Care》中文版、《药品评价》、《临床药物治疗杂志》、《医学综述》杂志编委,《中华糖尿病杂志》审稿专家。

获军队医疗成果二等奖一项,军队医疗成果三等奖九项,主编或参编著书6本,在国内外学术刊物上发表论文150余篇。

病例特点 

1.    患者,女,31 岁,因「口干、多饮、多尿、乏力 2 月余」入院。

2.    现病史:患者于 2 月余前无明显诱因出现口干、多饮、多尿症状,无明显多食,2 月内体重下降 2 kg,伴下肢乏力症状。2 天前于外院查血糖空腹 12.4 mmol/L,餐后 16.6 mmol/L,今日前来我院就诊。病程中无视物模糊、手足末梢麻木、下肢水肿、间歇性跛行、腹泻便秘交替等。

3.    既往史:既往查血脂高,未规律治疗,脂肪肝病史 3 年。否认高血压、冠心病等病史。否认食物及药物过敏史,否认手术及输血史,否认传染病史。

4.    个人史:高中文化,否认吸烟史、饮酒史,月经正常。

5.    家族史:母亲患「糖尿病」。

6.    体格检查:体重 75 kg,身高 163 cm,BMI 28.75 kg/m2,体温 36.2℃,脉搏 76 次/分,血压 130/80 mmHg,发育正常,营养良好,正常面容,表情自如,自动体位,神志清楚,精神状态良好,心肺查体无阳性发现,腹软,腹部饱满,无明显包块,无明显压痛、反跳痛及肌紧张。四肢无水肿,双足皮温正常,足背动脉搏动正常,四肢针刺觉无减弱,触觉正常,踝反射正常。肌力、肌张力正常,神经系统检查无阳性体征。

7.    辅助检查:血尿常规、血糖、血脂、胰岛功肝肾功能、尿微量白蛋白肌酐比值(表 1)。腹部超声、动脉超声、胸片、眼底检查、心电图未见异常。Neurometer 区段电流感觉阈值测试显示,四肢末梢感觉未见异常,ABI 正常。

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表 1  主要辅助检查结果

8.    主要诊断

①     2 型糖尿病

②     脂代谢紊乱

③     脂肪肝

治疗经过 

1.      在生活方式干预基础上,给予二甲双胍 0.5 g bid,无不适加量至 0.5 g tid,再联合格列美脲 2 mg qd 进行降糖治疗;并给予辛伐他汀 20 mg qd 进行调脂治疗。治疗 8 周后,根据血糖调整格列美脲为 1 mg qd。

2.      治疗前后血糖监测情况见表 2。

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表 2  治疗前后血糖监测

病例讨论 

病例特点分析及控制目标设定

综合患者病史及辅检,分析特点如下:

 

1.患者为青年女性,新诊断 2 型糖尿病,无严重并发症及合并症;

2.BMI 均达到肥胖标准,提示伴有胰岛素抵抗;

3.胰岛功能检查提示胰岛素分泌高峰延迟,β细胞存在分泌缺陷;

4.高血糖以空腹、餐后、糖化血红蛋白 (HbA1c) 均升高为特点;

UKPDS 研究表明,早期严格控糖,可降低心血管或全因死亡风险 1。中华医学会糖尿病学分会 (CDS) 指南推荐病程短、预期寿命长、无多重并发症的 T2DM 患者需要更严格的血糖目标(接近正常)2,因而本例患者血糖控制目标应严格,设定为:空腹血糖 4.4-6.1 mmol/L,餐后血糖 4.4-8 mmol/L,HbA1c <6.5%。

从严控糖,长效磺脲类「一箭多雕」

2018 年美国临床内分泌医师学会/美国内分泌学院 (AACE/ACE)2 型糖尿病治疗共识指出,对于 HbA1c>7.5% 的患者,除生活方式干预之外,推荐二甲双胍和另一种降糖药物联合治疗;若二甲双胍有禁忌或不耐受者,采用两种不同作用机制药物联用 3。2018 年美国糖尿病学会 (ADA) 指南建议初诊时 HbA1c>9.0%,需考虑早期两种药物联合治疗 4。该患者 HbA1c 已达 9.5%,因此,从治疗模式来看应尽早联合降糖治疗。本例患者无二甲双胍禁忌症,可选择二甲双胍作为基础治疗。

那么针对本例患者,谁才是二甲双胍的「最佳搭档」?从作用效力看,在不同类型口服降糖药中,磺脲类的血糖改善效果最好,HbA1c 预期降幅为 1.25%5。长效磺脲类药物,以格列美脲为例,可同时降低空腹和餐后血糖,每日一次,依从性好 6,更适用于本例需要长期严格血糖控制的患者。

在作用机制上,格列美脲又能同时有效针对 2 型糖尿病的两个主要病理生理异常——胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗来发挥作用。研究表明,格列美脲显著改善第一时相和第二时相的胰岛素分泌 7。另一方面,格列美脲在胰外作用于胰岛素受体底物(IRS),使 IRS 磷酸化,产生「拟胰岛素样作用」,增加 GLUT4 数量及糖原合成等,改善胰岛素抵抗,增加外周组织对葡萄糖的摄取 8,9,10。而且,与传统磺脲类药物相比,格列美脲能通过改善胰岛素抵抗,提高胰岛素利用,在节省内源性胰岛素分泌的同时,促脂肪合成作用也弱,因而对体重影响较小 11,12,也适合本例肥胖患者。

此外,在相同剂量下,格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加,在低葡萄糖浓度下,增加格列美脲的剂量,促泌作用却没有显著增加,提示其为血糖依赖性促胰岛素分泌,低血糖风险低 13

START 研究是一项多中心、开放标签、随机、对照试验,纳入初治、新诊断或二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳的 2 型糖尿病患者 (n=305),比较格列美脲/二甲双胍 (n=202) 和西格列汀/二甲双胍 (n=103) 的有效性和安全性。结果发现,格列美脲组治疗 12 周后糖化血红蛋白 (HbA1c) 自基线平均下降 0.42%,较西格列汀组 (0.30%) 显著下降(p = 0.001)。同时,格列美脲组空腹血糖和餐后血糖自基线下降更加显著,但两组在体重改变和低血糖发生率上相似 14。另外一项临床研究表明,格列美脲起始联合二甲双胍显著改善新诊断患者的β细胞功能及胰岛素抵抗 15

在早期联合降糖治疗时,格列美脲「一箭多雕」,联合二甲双胍作用机制互补、协同增效,安全性好,可作为优选用药之一。

总结 

病程短、预期寿命长、无多重并发症的 2 型糖尿病患者需要更严格的血糖目标,以减少并发症的发生发展。磺脲类药物是目前糖尿病治疗应用最为广泛的口服降糖药物之一,降糖疗效突出,尤其是新一代长效磺脲类药物格列美脲兼具降糖疗效好、增加体重少,低血糖风险较低、减轻胰岛素抵抗的特点 ,且联合二甲双胍作用互补增效,是新诊断 2 型糖尿病患者的严格控糖优选。

4M Code:SACN.GLI.18.10.11990

4M Approval Date:2018/10/26

 

参考文献

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3.    Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY. Endocr Pract, 2018, 24(1): 91-120.

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14. Devarajan T V, Venkataraman S, Kandasamy N, et al. Comparative Evaluation of Safety and Efficacy of Glimepiride and Sitagliptin in Combination with Metformin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Indian Multicentric Randomized Trial – START Study. Indian J Endocrinol Metab, 2017, 21(5): 745-750.

15. 汪敏, 高方, 薛耀明, 等. 格列美脲联合二甲双胍短期内强化治疗对初诊 2 型糖尿病疗效的观察. 南方医科大学学报, 2011, 31(3): 564-566.

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发表于 2018-12-17
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发表于 2018-12-10
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发表于 2018-12-07
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