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对一致性评价的几点建议

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黄仲义 教授

1936 年生,1957 年毕业于复旦大学药学院(原上海医科大学药学院)。六十余年从事于医院药学与临床工作,现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任,上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构顾问。上海复旦大学药学院客座教授,天津医科大学药学院客座教授,世界华人药师临床药学专题研讨会主席,上海药学会药物治疗专业委员会原副主任委员,《中国新药与临床杂志》顾问,《中国药房》杂志名誉主编,《中国药师》原副主编,《长江流域医院用药分析系统》主编,以及其它多家杂志编委。六十余年来,在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90 年代初就享受国务院特殊津贴,曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范,中国健康促进会首届紫荆奖领英奖获得者,上海市离退休高级专家委员会老有所为等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著,并主编《中国非处方药选用指南》一书。从 80 年初至今发表论文一百余篇,2001 至今发表论文二十余篇。《家庭用药》杂志的「黄药师锦囊」专栏作家。

 

引文:2000 年中国进入 WTO,我国工业大发展的机遇为我国仿制药的高速发展提供了大好机会,彼时各种仿制药新产品纷纷问世。而 2007 年前,批准文号发放速度过快,质量标准不一。现下进行的一致性评价,是对这些药品品质的一次提升,有效推动了我国医药产品质量和医药工业发展,对保证人民健康有极大的意义。不过现行一致性评价仍存在进一步提升的空间。

 

 

 

一致性评价的临床意义与地位 

 

新药研发是一个艰巨的工程,投入大、过程长、产出低。于是,在原研药专利过期后推出仿制药,占领市场,成了众多药企的选择。仿制药丰富了患者的选择,其低廉的价格更是使众多患者受益。然而,层出不穷的仿制药难免良莠不齐,使得仿制药的质量成为一个问题。

国内有学者依据 2010 版《中华人民共和国药典》,对比了格列美脲片原研药和国内 7 个厂家仿制药,结果显示,仅 1 个厂家产品与原研药的体外溶出具有较好的等效性,其它产品与原研药存在明显的差异 1。其实,仿制药的质量问题在世界各地都存在。国外有学者将格列美脲片原研药与来自中国、巴西、印度等多个国家的共 23 种仿制药置于 60℃ 存储条件下观察至 21 天,发现 74% 的仿制药在溶解、杂质水平、残留溶剂和药物溶出度方面与格列美脲原研药存在差异,其中 65% 的仿制药溶出度不及原研药,试验开始时,2 种仿制药中除主要降解产物格列美脲磺胺(GS)外的总杂质含量超过了原研药标准(≤ 1.0%),最高的一种达到了原研药水平的 28 倍(0.1% vs. 2.8%)2

一些国家很早就开始采取提高药物质量的管理措施。美国 1966 年开始实施药效评价项目 (Drug Efficacy Study Implementation, DESI),旨在评价 1938 至 1962 年间批准的药品的有效性。截至 1984 年,共评价了 3,443 个药品,其中 2,225 个有效(64.62%)、1,051 个无效(30.53%)、167 个待定(4.85%)3。1980 年,FDA 开始发布橙皮书(Orange Book),其中收录了 FDA 审批通过的药品及药品的治疗等效性评价。日本在上世纪 70 年代仿效 DESI,对 1967 年 9 月之前批准上市药品的有效性进行再评价;80 年代对 1967 年 10 月至 1980 年 3 月期间批准上市的处方药进行评价;1998 年开始的药品品质再评价是对口服固体制剂仿制药的质量一致性和有效性的再评价,在注册期间已经通过了严格生物等效性研究(BE)的前提下,使用覆盖人体内消化道 pH 值全范围四种溶质(纯化水、pH6.8 磷酸盐缓冲液、pH4.0 醋酸盐缓冲液、pH1.2 盐酸溶液)的溶出曲线评价仿制药,通过了品质再评价的仿制药收录于日本橙皮书 4-5

我国约 95% 的仿制药是 2007 年前注册上市的,当时评审标准不一:仿制药进行体外溶出度实验,不要求做溶出曲线对比;生物等效性试验可选非原研药作为参比制剂,试验标准不严谨,难以保证结果可靠性。这些使得我国仿制药质量参差不齐,可能与原研药存在较大差异。

为此,CFDA 决定对已经批准上市的仿制药按与原研药品质量和疗效一致的原则,分期、分批进行质量一致性评价,其目的是可以使仿制药在安全性和有效性上与原研药一致,在临床上可替代原研药,这不仅可以节约医疗费用,同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平,保证公众用药安全有效。一致性评价是政府为提升仿制药质量所采取的措施。

 

由于自身性质,仿制药一致性评价有其局限性 

引起原研药与仿制药质量差异的因素有很多,比如药学特性、辅料、生产工艺、杂质、稳定性、溶出度等因素。药物作用到人体时,AUC 是决定药物的疗效的主要因素之一;而杂质和个体差异性引起不良反应。

不同品牌的同一药物,由于药物活性物质和在储存过程中降解的不同,会影响活性物质和杂质含量。原料来源和生产工艺不同,则可能带入已知或未知的杂质,杂质可能与活性物质发生相互作用,或者杂质本身可能就是毒性物质。辅料的不同可能影响胃肠道转运、吸收、体内溶解度、或活性物质的体内稳定性 6

有学者比较了 2 种国产辛伐他汀片剂与进口原研药,发现原研药在含量和有关物质控制方面优于国产仿制药;一种仿制药与原研药在两种介质中的溶出过程相似度较低,而另一种则与原研药差别显著。研究认为即使辅料的品种和型号相同,但工艺过程的差异,如加入量和加入程序对辛伐他汀的溶出过程也有很大影响,并会影响最终的临床疗效 7

还有特殊剂型的影响:在小肠吸收的药,在酸中的溶出度要稳定,有的在有效期内溶出度就发生了很大改变,导致在胃酸中大部分药物就已溶出,大大影响了在小肠中的吸收利用;缓、控释剂型的药物释放是不是合格,也同样会影响吸收利用。有研究分析硝苯地平原研与仿制口服制剂体外释放度,仿制缓释片 4 h 累计释放度达到 109.18%,而原研缓释片 4 h 累计释放度为 59.68%,11 h 累计释放度为 82.94% 8

活性物质与杂质的差异,会对生物利用度和药代动力学产生影响,进而影响药物的临床功效和安全性。对于常年服药的慢性病患者如 2 型糖尿病患者,内环境平衡能力下降,活性物质差异与杂质日积月累带来的后果很难预料!

我国现行的一致性评价需要完成药学等效性研究(PE)和 BE 两个环节,对药品评价有很大帮助。PE 包括固体制剂溶出曲线等主要药学指标;BE 则包括以药动学参数为终点评价指标的仿制药人体生物等效性试验,如吸收速度 Cmax、吸收程度 AUC 等。兼具药学等效和生物等效的仿制药,被认为具有治疗等效性。但实际上,这两种研究均存在一定的局限性:

药学等效性评价方法的局限性:①未知的质量差异:原研药并未公开全套药品研发数据,仿制药的原料药及辅料来源、辅料种类和配比、制备工艺可能不同,因此制剂质量通常不可能完全相同,而未知的质量差异可能导致临床应用质量差异,特别对于高风险病种和人群;②稳定性问题:体外研究往往基于单批次,不包含质量稳定性,而批间质量是否稳定,对于保证慢性病长期用药治疗质量至关重要;③临床不确定性:一致性评价中的体外溶出度曲线参数值仅为区间要求(如 F2 ≥ 50),依然存在非完全等效的可能性,可能会在临床使用上带来疗效不足或放大药品不良反应的问题。

另外,生物等效性研究也存在其缺陷:①受限于时间、样本量以及健康受试者与患者生理状态的差异,单剂量研究难以反映长期用药实际情况;②判定生物等效的重要参数 Cmax 和 AUC 仅为区间要求(90% 置信区间 [80.00%, 125.00%]),依然存在非完全等效的可能性,临床使用上可能会带来疗效不足或放大药品不良反应的问题;③治疗窗窄的药品,血药浓度微小变异就可能引起显著的疗效变化或导致不良反应发生;④原研药有大量真实世界证据,并且通过完善的药物警戒系统进行监测和定期评估,以确保产品安全有效,而仿制药尚缺乏在真实世界的治疗安全有效性证据,一致性评价还无法解决这个问题。

 

未来发展:一致性评价还需要进一步完善 

仿制药一致性评价,不仅要解决广大患者的可及性,更旨在推动国内仿制药企业提升仿制药疗效与安全性。然而,从现实来看,仿制药想要达到原研药的疗效与安全性水平,并不是一件一蹴而就的事。实际上,仿制药的质量问题是一个全球性问题,尤其是在发展中国家,不合格药物的增加伴随着相应的问题:不稳定、无效、甚至毒性 9。药品不是简单的化学成分的混合,它很复杂,成分间可能会有相互作用。为使患者获益且不受损害,制造者需要专业和责任感,质量是建立在每一步生产环节的严格控制之上的 9

一致性评价是衡量仿制药质量的基础,也是促进仿制药质量提升的好方法。然而,原研药有严格的筛选、长期的安全评价、完整的临床试验,并经过临床广泛、长期应用。一致性评价的目的是让仿制药的药学质量、临床疗效与原研药一致,因此仅仅通过体外溶出和 BE 试验并不能满足上述要求。除固体制剂溶出曲线外,我们建议,PE 还应进一步包括质量标准、活性成分的晶型、粒度和杂质等主要药学指标的一致性比较,这些指标会影响溶出度和 BE,更可单独影响临床疗效和安全性。另外,仿制药的长期稳定性如何,批间质量有没有较为明显的差异,也需要进一步验证。比较格列美脲片原研药与 23 种仿制药的研究中,仿制药 GS 含量在试验开始时都 ≤ 1%,最高为原研药 5 倍(1% vs. 0.2%),在 60℃ 存储条件下,在第 7 天和第 21 天分别有 2 种和 4 种仿制药超过了原研药的质量标准(≤ 2.5%),最高达到了原研药的 12.5 倍(15% vs. 1.2%)2。随时间变化和不同批次引起的质量稳定性差异,同样会体现在临床疗效和安全性上。在 BE 研究之外,仿制药在临床使用中的一致性也还需要更大样本,更广泛的患者人群,以及长期的观察数据来证明。所以,在未来,一致性评价还有提升的空间,以进一步提高药品质量管理。

 

参考文献 

1.  朱全刚, 潘勇华, 樊毅等. 8 种格列美脲片剂的质量比较. 中国临床药学杂质 2012,21(1):33-37

2. Attorrese G, Massi-Benedetti M. Diabetes Technol Ther 2007,9(3):287-296

3. FDA. A Brief History of the Center for Drug Evaluation and Research[EB/OL]. https://www.fda.gov/AboutFDA/History/VirtualHistory/HistoryExhibits/ucm325199.htm. 2018-02-01/2018-11-19

4.  王青宇, 杨悦. 中美日仿制药一致性评价政策比较研究. 中国药房 2017,28(25):3457-3460

5.  谢沐风. 对《日本版橙皮书——溶出—致、临床疗效一致》的解读——兼论我国口服固体制剂仿制药质量评价. 药品评价 2017,14(4):18-58

6. Luca Gallelli, Caterina Palleria, Antonio De Vuono, et al. J Pharmacol Pharmacother. 2013,4(Suppl1): S110–S114

7.  王素珍, 李荣荣, 岳雪, 等. 辛伐他汀片原研药与仿制药质量比较和体外一致性评价. 医药导报. 2017, 36(a01):70-73

8.  李惠云, 郭瑞臣. 硝苯地平原研与仿制口服制剂体外释放度的对比研究. 中国医药指南. 2014(25):91-92

9. Videau JY. Bull World Health Organ 2001,79(2):87

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发表于 2018-12-28
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