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以对照之姿,彰显强效安全之势:换个角度审视格列美脲作为对照组药物的临床试验

本文作者
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魏平 教授

现任重庆西南医院内分泌科主任,中国老年医学学会内分泌代谢分会常委、重庆市医学会糖尿病专委会副主委,中西医结合学会糖尿病内分泌专委会副主委;重庆预防医学会糖尿病专委会、营养专委会副主委、《第三军医大学学报》编委等

近十余年来,随着各种新型降糖药不断出现,已被广泛应用的第三代磺脲类药物格列美脲在临床研究中的角色也悄然发生改变,成为最常用的活性对照药物之一。2008 年~2018 年间,在 Pubmed 数据库中可检索出 71 篇以格列美脲为对照药的随机对照研究文献,纳入的格列美脲使用患者数达 15610 例(见下图)。

 

 

在高质量的临床试验中,对照药物的选择是有严格标准的。目前用于欧洲、美国、日本药品审批的《ICH Harmonised Tripartite Guideline. Statistical principles for clinical trials E9》中指出:在设计良好且恰当记录的优效性研究中,合适的活性对照药应当是在相关指征中有明确效果且能有效量化的1。因此,成为众多 RCT 研究中的「经典对照药物」,说明格列美脲良好的疗效与安全性是得到公认的。

 

在这些作为对照药的研究中,格列美脲在降糖疗效与低血糖风险平衡以及心血管安全性方面的临床价值得到进一步充分的验证。对这些研究进行综合分析还可以给我们带来很多启发,尤其是下面这三个问题。

 

 

问题一:

格列美脲与 DPP-4i,降糖效力相似吗?

 

多项以格列美脲作为对照药的随机对照试验结果显示,DPP-4 抑制剂与格列美脲的 HbA1c 降幅呈非劣效性,均<0.54%2,3,4。而《2019 ADA 糖尿病诊疗标准》5和《中国成人 T2DM 口服降糖药联合治疗专家共识》6指出:磺脲类降 HbA1c 能力为「强效」,降幅为「1.0~1.5%」;而 DPP-4 抑制剂降 HbA1c 能力为「中效」,降幅为「0.4~0.9%」,因此在指南描述中,磺脲类的降糖能力强于 DPP-4 抑制剂。显然,与指南描述相比,这些研究中的格列美脲降糖疗效被大大「低估」(见下图)。

 

 

为什么会出现这种差异呢?仔细分析可以发现,上述研究有两个共同特点:第一,入选患者的平均基线 HbA1c < 8%;第二,格列美脲的实际治疗剂量仅在 2~3 mg,并未达到说明书中推荐的最大疗效的治疗剂量,即 4~6 mg7

 

那么,基线 HbA1c ≥ 8% 的人群应用较充分剂量时,格列美脲的降糖疗效又如何呢?LEAD-2 研究显示,在平均基线 HbA1c 8.6% 且入组前接受单药治疗的 T2DM 患者中,不同剂量利拉鲁肽、格列美脲 4 mg/d 治疗 26 周后的 HbA1c 降幅分别为 0.86%~1.3% 和 1.15%8。而另一项由杨文英教授牵头的 RCT 研究中,对于 929 例接受二甲双胍治疗的基线 HbA1c 8.6% 的中国 T2DM 患者联合 4 mg 格列美脲治疗 16 周,HbA1c 降幅达 1.7%,与联合利拉鲁肽 1.2 mg 组和 1.8 mg 组非劣9(见下图)。

 

 

由此可见,格列美脲的降糖效果与研究人群的基线 HbA1c 水平及其实际应用剂量是否充分优化有关。上述有些研究的背后体现了一种「设计技巧」,尤其是在预期降糖能力较弱的药物与较强的药物进行比较的研究中,为尽可能达到非劣效结果,会有意入选较低 HbA1c 水平的人群,并「特别设计」药物用法。在解读研究结果时,不能因为结果非劣效而简单得出降糖效力相似的结论,而应客观分析研究设计方面的因素。

 

因此,在 HbA1c 水平<8% 的 T2DM 患者中,较低剂量的格列美脲与 DPP-4i 降糖疗效相似,约降低 HbA1c 0.4%~0.6%。而在 HbA1c 水平 ≥ 8% 的患者中,足量格列美脲可以降低 HbA1c 1%~1.7%,显著强于 DPP-4i(如下图),这与指南中的结论相符。

 

 

这种现象是有理论基础的。如一项纳入 61 项 RCT 研究的系统综述发现,对于应用口服降糖药的成人 T2DM 患者,基线 HbA1c 每增加 1%,可进一步降低 HbA1c 0.2%~0.5%。也就是说,HbA1c 水平较高时更能体现降糖药效力10。另一方面,与多数新型降糖药不同,格列美脲的药代动力学特征和降糖效力呈明显的剂量依赖性:在 1~8 mg/d 的剂量范围内,剂量越大,血药浓度越高11。而降糖效力也随剂量增加而增加,在 4~6 mg/d 时达到最大治疗效应 7,12,13。因此在格列美脲的临床应用中,在无明显低血糖风险的情况下,应尽可能达到该剂量,以充分发挥其降糖效力。

 

 

问题二:

如何客观看待格列美脲的疗效与安全性的平衡?

 

除降糖有效性外,安全性尤其是低血糖风险也是评价降糖药物的重要因素。安全达标率,即血糖达标且无明确低血糖或严重低血糖事件的患者比例,能很好地反映药物的疗效与安全性平衡情况。GENERATION 研究发现,在二甲双胍基础上联合格列美脲的安全达标率在整体 T2DM 人群中非劣于联合沙格列汀,而在基线 HbA1c ≥ 8% 的患者中更优(见下图)14,这一结论在>75 岁的患者中同样成立 14

 

 

一般认为,磺脲类药物可增加 T2DM 患者的低血糖风险,但在临床应用中应客观看待。2018 年 WHO 指南引用的观察性研究表明,无肾功能损害的患者接受磺脲类药物治疗时的低血糖发生率为 0.2-1.8 次/100 患者·年,「这并不算很高」15

 

另外,在磺脲类药物中,格列美脲的低血糖风险较低,这与其两种作用机制有关:与结合受体的解离速度较快16;胰岛素增敏作用使内源性胰岛素分泌水平较低17

 

 

问题三:

格列美脲会增加心血管风险吗?

 

自 2008 年始,FDA 要求所有新上市的 T2DM 治疗药物都需进行心血管风险评价,降糖药的心血管安全性成为糖尿病领域的热点话题。磺脲类药物是否增加心血管风险?一些非随机对照研究得出相互矛盾的结果,而且证据等级都不高,因此无法得出明确结论。

 

近两年来,两项高质量的大型随机对照临床研究——TOSCA.IT 研究18和 CAROLINA 研究19的主要终点结果均表明,格列美脲较吡格列酮(见下图)或利格列汀并不增加心血管事件风险,这也意味着格列美脲良好的心血管安全性得到证实。

 

 

 

小结:

尽管新药层出不穷,格列美脲历久弥坚

 

针对超过 160 万美国 T2DM 患者的回顾性调查结果发现,尽管 2006 年-2013 年期间新型降糖药的使用率显著增加(如 DPP-4i 从 0.5% 升至 14.9%),而磺脲类药物的使用率从 38.8% 降至 30.8%,但患者的总体血糖控制并未明显改善,也没有带来低血糖发生率的降低20。这促使我们反思,该如何客观看待经典降糖药物的临床价值呢?

 

磺脲类药物是一类最早发现和广泛应用的口服降糖药,历经长期临床实践及大型临床研究的考验。几十年来,磺脲类药物在 T2DM 治疗中始终占有核心地位,而最新的 IDF、NICE 及 ADA 指南中仍推荐其作为一线或首选的联合用药 5,21,22。作为磺脲类药物中的代表药物,格列美脲降糖疗效肯定、安全性高,且价格低廉、可及性高23,在临床中合理使用可给大量患者带来不可替代的显著获益。

 

 

参考文献:

 

1.Stat Med. 1999; 18(15):1905-42.

2.Gallwitz B, et al. Lancet. 2012; 380(9840):475-83.

3.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011; 13(2):160-8.

4.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(2):157-66.

5.American Diabetes Association. Diabetes Care.2019; 42(Supplement 1):S1-S193.

6. 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志, 2019; 35(3):190-199.

7. 格列美脲片说明书(中文). 2017 年 3 月 13 日版.

8.Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1):84-90.

9.Yang W, et al. Diabetes Obes Metab. 2011; 13(1):81-88.

10.Sherifali D, et al. Diabetes Care. 2010; 33(8):1859-64.

11.Malerczyk V, et al. Drug Metabol Drug Interact. 1994; 11(4):341-57.

12.Riddle MC. Diabetes Care. 2008; 31(Suppl 2):S125-30.

13.Guo XH, et al. Curr Med Res Opin. 2013; 29(3):169-74.

14.Schernthaner G, et al. Diabetes Obes Metab 2015; 17(7):630-638.

15.World Health Organization. Guidelines on second-and third-line medicines and type of insulin for the control of blood glucose levels in non-pregnant adults with diabetes mellitus (2018).

16.Muller G, et al. Biochim Biophys Acta. 1994; 1191(2):267-77.

17.G Muller, et al. Diabetes Res. Clin. Pract 1995; 28:S115-S117.

18.Vaccaro O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(11):887-897.

19.https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/CAROLINA-top-line

20.Lipska KJ, et al. Diabetes Care. 2017; 40(4):468-475.

21.IDF. Clinical Practice Recommendations for managing Type 2 Diabetes in Primary Care. 2017.

22.NICE guideline. Type 2 diabetes in adults: management. 2015.

23. 中华医学会内分泌学分会. 实用糖尿病杂志. 2012; 8(4):26-30.

SACN.GLI.19.05.5705

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