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CAROLINA 研究发布,格列美脲的心血管安全性获肯定!

本文作者
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纪立农 教授

主任医师,教授,博士生导师

北京大学糖尿病中心主任

北京大学人民医院内分泌科主任

1986年毕业于北京医科大学

1993-1998年期间在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作

兼任:国际糖尿病联盟西太平洋区(IDF-WPR)主席,中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长,中华医学会理事,中国预防学会常务理事,中国老年保健医学研究会常务理事,世界卫生组织糖尿病定义、诊断和分型委员会顾问等。

曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长,第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员,第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员,国际糖尿病联盟副主席(2012-2015)。

担任中国糖尿病杂志主编,中华糖尿病杂志副主编,Journal of diabetes Investigation执行编委。担任中华健康管理杂志、中华内分泌代谢杂志,Metabolism等期刊编委。

2019 年 6 月 10 日,在美国旧金山举行的第 79 届美国糖尿病学会(ADA)科学年会上,CAROLINA 研究结果正式发布。CAROLINA 研究(NCT01243424)始于 2010 年 11 月,历时 8 年多,是目前唯一一项 DPP-4 抑制剂的活性对照心血管(CV)结局试验,旨在相对早期的 2 型糖尿病患者中评估利格列汀与格列美脲的心血管安全性。本文就来介绍下该研究的基本情况并邀请北京大学人民医院纪立农教授详细解读 CAROLINA 研究的临床意义。

 

 

研究目的和研究设计 

 

CAROLINA 研究的主要目的是验证「利格列汀对 2 型糖尿病患者心血管事件发生风险的影响不劣于磺脲类药物格列美脲」的科学假设。该研究是一项纳入来自 43 个国家 607 个中心的 6033 例 2 型糖尿病患者的随机双盲 CVOT 研究。入组患者需满足以下标准:年龄 40~85 岁;BMI ≤ 45 kg/m2;未治疗或未经胰岛素促泌剂治疗且 6.5%≤ HbA1c ≤ 8.5%,或采用胰岛素促泌剂治疗<5 年且 6.5%≤ HbA1c ≤ 7.5%;伴 CV 高风险。所有入组患者在背景治疗基础上按 1:1 随机给予利格列汀 5 mg/d 或格列美脲 1-4 mg/d 治疗,中位随访时间超过 6 年。格列美脲在研究期间平均剂量为 2.9±1.1 mg/d。

 

图 1 CAROLINA 试验设计

 

CAROLINA 研究的主要研究终点为至首次发生任一主要复合终点(3P-MACE)的时间,包括 CV 死亡(包括致死性卒中和致死性 MI)、非致死性 MI 和非致死性卒中。次要心血管终点为至首次发生 4P-MACE(3P-MACE 加上因不稳定性心绞痛住院)的时间。研究还进行了 2 个次要代谢疗效终点及安全性评估,收集了不良事件及实验室检查等。

 

 

研究结果 

 

1.  患者的基线特征

 

基线时,患者平均年龄 64 岁,中位糖尿病病史 6.3 年,HbA1c 7.2%,42% 已确诊 CV 疾病,37% 合并 ≥ 2 个 CV 危险因素。筛查时,9% 的患者未曾使用降糖药物,66% 接受单药降糖治疗(88.4% 使用二甲双胍),24% 接受双联降糖治疗。

 

2. CV 终点结果

 

在主要研究终点(至首次发生 3P-MACE 的时间)方面,利格列汀组与格列美脲组发生主要终点事件的患者比例相当,均为 2.1/100 患者-年(利格列汀 356 例,格列美脲 362 例),HR 0.98(95.47% CI 0.84-1.14),非劣效性检验 P<0.0001,优效性检验 P = 0.76(见下图)。不仅如此,无论患者血管疾病史、年龄、性别、既往胰岛素促泌剂或二甲双胍使用、基线 HbA1c、基线 eGFR 如何,两组在主要研究终点方面均无显著差异。CAROLINA 研究结果验证了该研究的假设,证实利格列汀与磺脲类药物格列美脲对 2 型糖尿病患者心血管事件发生的影响相同。

 

 

与主要 CV 结局类似,利格列汀组与格列美脲组发生 4P-MACE 事件的患者比例相当,分别为 2.3/100 患者-年和 2.4/100 患者-年,HR 0.99(95.47%CI 0.86-1.14),P = 0.87。两组发生 4P-MACE 任一组分的患者比例也无显著差异(见下图)。

 

 

在随访的 6.3 年中,共 644 例患者死亡,两组的 CV 死亡(见下图)、全因死亡及心衰相关结局风险均无显著差异

 

 

3.  代谢疗效终点及不良事件结果

 

整个研究期间,两组在血糖、血脂、血压变化或需要 CV 药物治疗的患者比例方面均无差异;利格列汀组与格列美脲组发生 ≥ 1 次不良事件及严重不良事件的患者比例相当,分别为 93.4% vs 94.9% 和 46.4% vs 48.1%。在不良事件中,利格列汀组发现 5 例(0.2%)类天疱疮,而格列美脲组未发现。

 

研究结束时,两组体重均有所降低,利格列汀较格列美脲体重多下降 1.5 kg(95%CI -1.8 kg,-1.3 kg);在低血糖风险方面,利格列汀组在任意、中重度、重度低血糖以及因低血糖住院风险均显著低于格列美脲组,后者的低血糖风险与剂量相关,较低剂量时风险较高,随着随访时间的延长,风险呈降低趋势。

 

 

纪立农教授对研究的解读 

 

2008 年以来,FDA 建议所有的新型降糖药物均在上市前后通过随机对照试验验证其心血管(CV)安全性。随后,多种新型降糖药物均进行了为期数年的心血管结局(CVOT)研究。多项研究均证实,包括利格列汀在内的 DPP-4 抑制剂对心血管结局的影响均为中性,但由于均为安慰剂对照设计,无法评估不同种类药物间的相对疗效。2012 年发表的一项为期两年 III 期试验结果提示利格列汀较格列美脲相比复合心血管终点事件发生的风险降低。但由于该研究是针对降糖有效性设计的,且总 CV 事件数也较少(仅 38 例)而无法得出确切结论。

 

另一方面,从 1960 年代的 UGDP 研究发现磺脲类药物的使用与心血管死亡发生风险升高相关开始,磺脲类药物的 CV 安全性长期以来颇有争议。多项观察性研究数据结果相互矛盾,而随机对照试验包括著名的 UKPDS 研究并未发现其对 CV 不良结局有不利影响。

 

虽然 CAROLINA 研究的假设是非劣假设,但实际上研究者却希望看到在与格列美脲相比利格列汀与心血管风险发生下降相关的结果, 这是为什么该研究在统计分析计划中预先规定了如果研究结果达到非劣效后再进行优效检验的原因。

 

从刚刚公布的结果可知,利格列汀较之于格列美脲不增加 CV 事件及死亡相关结局风险,提示二者对心血管及死亡预后的影响相当。有趣的是,由于利格列汀的心血管安全性已经被 CARMELINA 研究证实,CAROLINA 研究证实的实际上是作为阳性对照药的格列美脲的心血管安全性。作为第三代磺脲类药物,格列美脲也一直受到尚不明朗的 CV 安全性问题的牵连,设计严谨的 CAROLINA 研究为格列美脲的长期 CV 安全性提供了至关重要的证据。正像 Matthew Riddle 教授在独立评论中指出的,该研究的结果不能推及其他的磺脲类药物,因此可以说格列美脲是被大型 CVOT 研究证实长期心血管安全性的磺脲类药物。

 

研究发现,两组间 ≥ 1 次不良事件及严重不良事件的患者比例相当。值得关注是,尽管未做统计学分析,与格列美脲组相比,利格列汀组患者的皮肤损害和类天疱疮的发生例数较多,该结果与我们研究组在此次 ADA 会议上发表的一篇纳入 46 项 DPP-4 抑制剂与安慰剂比较的 RCT 研究(n = 59332)的荟萃分析结果相一致 1。我们发现,3 项研究(涉及西格列汀、沙格列汀和利格列汀)报告了共 13 例大疱性类天疱疮发生在 DPP-4 抑制剂组,而安慰剂组中未发现,发生风险显著增高(OR = 7.38, P = 0.0003)。同时,将所有 DPP-4 抑制剂的研究综合分析发现,皮肤相关不良事件也显著增加 (OR = 1.31, P = 0.006)。因此,在进行 DPP-4 抑制剂治疗时,皮肤损害尤其是大疱性类天疱疮的发生情况应得到密切监测和警示。

 

当然,我们也不应当回避在该研究中观察到的与格列美脲治疗相关的低血糖和体重相对增加等问题,如何客观看待呢?下面我想就三个大家关注的问题进行一下解读和分析。

 

问题 1:CAROLINA 研究发现,利格列汀组较格列美脲组的体重减少了 1.5 kg,应如何看待格列美脲对体重的影响?

 

:的确磺脲类药物由于增加了胰岛素分泌量,可能导致体重轻度增加。从本研究看,格列美脲组的体重在研究起始阶段略有增加约 0.5 kg,但随后体重逐渐下降,到第 6 年时较基线反而降低 1 kg 左右,当然体重下降的幅度显著低于利格列汀组。

 

另外,虽然体重增加在流行病学研究中被反复显示与心血管事件风险增加相关,在本研究中利格列汀组和格列美脲治疗组间的体重有显著差别,但两组间发生心血管事件风险并没有差别,所以在 6 年时间内格列美脲组体重相对利格列汀组高 1.5 kg 的临床意义有限

 

问题 2:与利格列汀相比,格列美脲的低血糖风险显著升高,应如何客观看待格列美脲的低血糖风险?

 

:  本研究中入组人群的平均基线 HbA1c 水平为接近达标的 7.2%,这可能是导致格列美脲低血糖风险较利格列汀更高的原因之一。汇总三项 RCT 研究发现,当患者基线 HbA1c 接近或超过 8% 时,格列美脲与 DPP-4 抑制剂的低血糖风险均相当 2-4。降糖药物选择不仅应关注低血糖,更应注重疗效与低血糖的平衡。有趣的是,另一项 RCT 研究证实,基线 HbA1c ≥ 8% 的患者中,在血糖达标且不发生经证实的低血糖或严重低血糖事件的患者比例方面,格列美脲组较西格列汀组更高 5

 

问题 3:有观点认为,低血糖是心血管事件的危险因素,可导致心血管风险增加。但本研究中,格列美脲的低血糖风险虽升高,但 CV 事件风险并未增加,应如何解读?

 

:分析 ACCORD 研究中为什么强化降糖可导致死亡风险增加的原因时,就有观点认为,强化降糖所致的低血糖风险增加是死亡风险增加的原因之一 6。但这一假设并未得到确凿的临床证据支持。低血糖可能仅仅是心血管事件增加的标志物之一,因低血糖高发人群同时有更多的并发症和更虚弱,这些人发生心血管事件的风险也更高。 提示低血糖与 CVD 之间无明确因果关系的临床研究并不少见。如 DEVOTE 3 研究发现,虽然发生过重度低血糖的参与者相较于从未发生过重度低血糖的参与者的全因死亡风险高 2.51 倍,但 MACE 与重度低血糖事件之间并未存在显著相关性 7。CAROLINA 研究也发现了这种现象,进一步支持低血糖与心血管事件发生的风险间可能没有因果关系。

 

 

参考文献:

 

1. Wenjia Yang, et al. American Diabetes Association 79th Scientific Sessions.2019:Poster presentation number: 2016-P.

2. Srivastava S, et al. J Assoc Physicians India. 2012, 60:27-30.

3. Park SE, et al. Diabetes Obes Metab. 2017,19(6):892-896.

4. Devarajan TV, et al. Indian J Endocrinol Metab 2017,21(5):745-750.

5. Schernthaner G, et al. Diabetes Obes Metab 2015,17(7):630-638.

6. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, et al. N Engl J Med, 2008, 358(24):2545-2559.

7. Pieber TR, et al.Diabetologia. 2018 Jan;61(1):58-65.

SACN.GLI.19.06.6534


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