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从 CAROLINA 研究看磺脲类药物的临床应用

本文作者
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朱大龙 教授
医学博士,主任医师,教授。南京大学、北京协和医学院、南京医科大学博士生导师,博士后导师。南京鼓楼医院内分泌科主任,享受国务院政府特殊津贴。
现任中华医学会糖尿病学会常务委员、中国医师协会内分泌代谢科医师分会常务委员、中华医学会糖尿病学分会 1 型糖尿病学组副组长、江苏省糖尿病学分会主任委员,现任 J Diabetes 副主编及 Diabetes Care 中文版、 Diabetes 中文版、中华糖尿病杂志副主编。

CAROLINA 研究介绍

 

2019 年 6 月 10 日,在美国旧金山举行的第 79 届美国糖尿病学会(ADA)科学年会上,CAROLINA 研究结果正式发布。这是新型降糖药物中首个采用活性药物(格列美脲)对照,而非安慰剂对照的心血管结局研究(CVOT),也是 CVOT 中唯一纳入磺脲类药物的研究,因此获得了广泛的关注。

 

磺脲类药物是上市时间最长,临床应用最为广泛的口服降糖药物之一。然而,在既往数十年里,磺脲类药物却深陷心血管安全性争议。Nissen 教授曾于《美国内科学年鉴》上发表社论,呼吁磺脲类药物的心血管安全性必须由高质量的证据给出确切的答案1。幸运的是,CAROLINA 研究将为这一黑暗的领域带来光明 2

 

 

CAROLINA 研究中位随访时间长达 6.3 年,其结果显示,在已有心血管疾病或心血管疾病危险因素的 2 型糖尿病患者中,利格列汀和格列美脲具有相似的复合心血管事件风险 (HR 0.98, 95.47% CI 0.84-1.14, P 非劣效<0.0001)。(主要复合心血管事件包括:心血管死亡、非致死性心肌梗死,非致死性卒中)3

 

由于利格列汀的心血管安全性已在 CARMELINA 研究中获得验证,因此 CAROLINA 研究结果确证了格列美脲的心血管安全性,为格列美脲的心血管风险争论画上了句号。

 

图 1 CAROLINA 研究主要终点

 

 

CAROLINA 研究中低血糖风险分析

 

低血糖风险同样也是磺脲类药物临床应用中的顾虑之一。因死亡率显著升高而提前终止的 ACCORD 研究中,观察到强化降糖组的重度低血糖发生率是常规治疗组的 3 倍(16.2% vs 5.1%,p<0.001),引起了大家对低血糖风险的关注。但矛盾的是,后续对发生过严重低血糖人群的死亡相关性分析显示,维持较高 HbA1c 水平的常规治疗组中严重低血糖相关死亡率反而更高 4。因此,此次 ADA 大会上也设置了关于低血糖和心血管事件的讨论环节,探讨低血糖和心血管事件之间属于因果关联还是伴随发生。

 

图 2:ACCORD 研究后续分析

 

 

在 CAROLINA 研究中,入组患者基线 HbA1c 为 7.2%,格列美脲日均剂量为 2.9 mg/天。研究中整体重度低血糖发生率较低,但可以看到利格列汀组和格列美脲组的重度低血糖风险存在差异,年化事件数分别为 0.07 / 100 患者·年,0.45 / 100 患者·年。任何低血糖发生率也存在显著差异。但两组间低血糖发生率的差异似乎并未在心血管事件风险上得到反映。这似乎也支持了低血糖和心血管风险之间可能存在伴发关系,即糖尿病患者本身的一些合并症(如肝肾功能不全,肿瘤,认知障碍等)可增加患者低血糖、心血管事件及死亡风险 5

 

图 3:CAROLINA 研究中低血糖发生率

 

 

那么接下来需要提出的问题就是:什么样的患者更易受到低血糖相关心血管事件的影响?我们期待 CAROLINA 研究为这一问题带来解答。

 

磺脲类的临床应用

 

磺脲类药物的临床应用十分广泛,CAROLINA 研究确证了格列美脲的心血管安全性,为接受格列美脲药物治疗的糖尿病患者服下一粒「定心丸」。在低血糖风险方面,尽管未观察到低血糖与心血管风险的相关性,但可能基线血糖水平较高,合并症较少的患者更适合接受格列美脲治疗。

 

 

参考文献:

1. Nissen SE. Ann Intern Med 2012,157(9):671-672

2. Rosenstock J, et al. Ann Intern Med 2013,158(6):499

3. Mark Espeland, et al. American Diabetes Association 79th Scientific Sessions.2019. Symposium: 4:30 p.m.-6:30 p.m. June 10.

4.  Bonds, D.E., et al., BMJ, 2010. 340: p. b4909.

5. Amiel, S.A., et al., The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2019. 7(5): p. 385-396.

SACN.GLI.19.08.9620

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