汇聚一糖

【期刊瞭望】直击核心,澄源正本——探底磺脲类药物对β细胞的影响


 

编者按  


近年来,糖尿病的临床治疗越发重视「回归核心」,聚焦糖尿病发病的根源——β细胞,追溯糖尿病不同病程时的胰岛功能变化,从而探索以β细胞为核心的降糖治疗。磺脲类药物作为经典降糖药物,对β细胞的影响如何?近期发表于中华糖尿病杂志的《磺脲类药物在 2 型糖尿病长期血糖管理中的应用》1,针对磺脲类药物对β细胞功能影响的讨论,或可给出一些启发。现结合已发表的基础和临床研究,共探磺脲类药物对β细胞的影响。


 

胰岛β细胞衰竭与恢复新机制——胰岛β细胞的去分化、转分化和再分化
 


众所周知,胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗是糖尿病发生发展的关键环节,且随着糖尿病病程的延长,胰岛β细胞功能呈进行性减退。通常,临床上主要靠对葡萄糖应激后胰岛素的分泌来反映β细胞功能,但β细胞并非仅具有分泌功能,其功能非常复杂,包括胰岛β细胞感知胰岛素分泌的需求、胰岛素合成、分泌以及β细胞的分化、增殖、凋亡等 2。在轻度高血糖和胰岛素抵抗作用下,正常的β细胞会分泌更多的胰岛素,从而维持正常血糖水平。但当血糖持续升高,产生糖毒性时,可导致不可逆的β细胞凋亡,同时还会发生β细胞去分化*,去分化的β细胞还可继续转分化**为其他类型的细胞,如分泌胰高血糖素的α细胞 3


近年来的研究认为,β细胞去分化是β细胞功能缺陷的主要原因之一 4,主要表现为胰岛素颗粒的减少和胰岛β细胞的减少 5。另外糖毒性导致的β细胞去分化,可表现为多种基因表达的变化,如胰岛素基因、β细胞富集基因(β-cell enriched genes)表达下调,β细胞禁止基因(β-cell forbidden genes)表达上调 6。值得庆幸的是,β细胞去分化的过程是可逆的,当经过强化血糖控制改善糖毒性后,去分化的β细胞可再分化***为成熟的β细胞 3,而当β细胞接近耗竭时,α细胞也可转化为β细胞 7


不同代谢状态对β细胞的影响 3


*去分化是指功能成熟的机体细胞失去其特异的表型和功能,转变为较原始的前体细胞,如胰岛β细胞可去分化为具有多向分化潜能的前体细胞 1

**转分化是一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞,一般需经历去分化与再分化,如胰岛β细胞可去分化为前体细胞,前体细胞再分化为胰岛α细胞、PP 细胞等,从而实现转分化 1

***再分化是指去分化的细胞在某些条件下重新开始分化发育,如前体细胞可在特定条件下再分化为成熟的胰岛β细胞 1

2017 年 ADA 年会期间,第 77 届 ADA Banting 奖得主——Domenico Accili 教授及其团队也指出,β细胞只是通过去分化在胰腺中休眠了,暂时成为无胰岛素分泌功能的细胞,可通过适当的治疗被唤醒,重新再分化为可分泌胰岛素的β细胞 8。关于这方面的研究也在不断进展,胰岛素、磺脲类等缓解高糖毒性的药物治疗,有助于减少β细胞去分化、促进β细胞再分化 9,此外,以 FoxO1、NKX2.2、NKX6.1 等转录因子 5 或β细胞禁止基因 6 为靶点的基因治疗,也是促进β细胞再分化的潜在新方法。那么,作为临床应用已有 60 余年,同时也是目前糖尿病治疗领域应用最为广泛的口服降糖药物之一——磺脲类药物,在通过消除高糖毒性,从而减少β细胞去分化、促进β细胞再分化方面的潜力如何?
 

磺脲类药物能消除高糖毒性,减少β细胞去分化、促进β细胞再分化

 


磺脲类药物对β细胞的影响,首当其冲的,便是促泌作用。对胰岛分泌胰岛素的生理性动员模式的分析发现,至少 95% 以上胰岛处于休眠状态,常规情况下胰岛素分泌动员 1% 左右,使用促泌剂等药物可动员 2%10。同时,胰岛素的合成和分泌是两个相互独立的过程 11-13,磺脲类药物仅促进胰岛分泌过程而非合成 13。这个过程并非「鞭打病牛」,而是对胰岛素的生理性促泌。
 

通过促泌作用,磺脲类药物治疗可有效改善血糖控制,缓解高糖毒性,从而改善β细胞功能 14。针对中国新诊断 2 型糖尿病(T2DM)患者的研究显示,接受包括磺脲类药物在内的短期强化治疗后,患者稳态模型胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)水平显著增加 14。针对新诊断 T2DM 患者的 GREAT 研究亚组分析也显示,格列美脲单药起始治疗 16 周后,HOMA-β显著升高 15
 

另一项以格列美脲为对照药,评估艾塞那肽、西格列汀对早期 T2DM 患者β细胞分泌能力影响的研究发现,仅格列美脲可增加功能性β细胞量(通过β细胞分泌能力进行评估),其急性胰岛素分泌反应峰值(AIRmax)较基线显著增加(P<0.05),而艾塞那肽、西格列汀治疗均无此作用。此现象的具体机制尚不明确,研究者认为,格列美脲显示出的对β细胞分泌能力的影响,可能与磺脲类药物的降糖疗效和对抗β细胞自噬作用等机制有关 16
 

临床研究中观察到的磺脲类药物治疗对β细胞的保护作用,是否是通过降糖作用,从而减少β细胞去分化、促进再分化来产生的呢?针对小鼠的基础研究或可对此进行佐证 9,17。一项模拟人新发糖尿病小鼠的基础研究也有类似发现,在糖尿病早期通过磺脲类药物治疗保持血糖正常化,可恢复β细胞特性及胰岛素含量 9。Brereton F 等人于 2014 年发表的研究中,通过选择性表达 ATP 敏感性钾通道功能的转基因小鼠(Kir6.2-V59M)模拟人新发糖尿病,结果发现接受胰岛素或磺脲类药物治疗控制血糖正常化可逆转长期高血糖引起的β细胞损失或功能紊乱,促使转分化的β细胞再分化,其中磺脲类组可完全逆转胰岛结构和功能的变化(见下图)17。因此,推测磺脲类药物可能通过其他潜在的降糖外机制发挥作用。


长期高血糖及降糖治疗对胰岛胰岛素和胰高血糖素影响的免疫染色结果 


2016 年 Brereton F 及其团队再次发表研究,认为β细胞去分化的表现之一——胰岛素颗粒减少的机制可能是细胞的分泌自噬,即β细胞通过溶酶体降解胰岛素颗粒的过程。电镜拍摄观察βV59M 小鼠胰岛β细胞发现很多溶酶体与胰岛素颗粒融合的空泡状复合体,而利用钾离子通道偶联磺脲类药物治疗βV59M 小鼠后发现,该类溶酶体复合物数量明显减少,自噬作用得到缓解 19。因此,离子通道可能作为一个促进胰岛素分泌,缓解β细胞去分化的靶点进行 2 型糖尿病的治疗 5。这一观点,在上述格列美脲与艾塞那肽、西格列汀用于早期 T2DM 患者β细胞分泌能力影响的临床研究中,也间接获得了验证 16
 

磺脲类药物因临床应用时间长、疗效确切,被多个国内外权威指南推荐为一线备选或二线降糖用药 1。研究显示,单药或联合其他口服降糖药治疗时,磺脲类药物可使 HbA1c 降低 1.51-1.62%18。对于长病程和长期接受胰岛素治疗的 T2DM 患者而言,磺脲类药物继发性失效后继续保留在治疗方案中仍可持续促进胰岛素分泌,继续发挥降糖作用。而近期对于磺脲类药物通过糖毒性的改善,帮助减少β细胞去分化、促进β细胞再分化的深入研究,或可澄源正本,为以β细胞为核心的临床诊疗模式提供新思路。
 

参考文献  


 

1.    高政南. 中华糖尿病杂志 2018,10(3):237-240

2.    贾伟平, 项坤三. 中华内分泌代谢杂志 2005,21(3):199-201

3.   Remedi MS, Christopher Emfinger. Diabetes Obes Metab 2016, 18 Suppl 1:110-116

4.   Dor Y, Glaser B. N Engl J Med 2013,368(6):572-573

5.    李俊男, 于洋, 杜红伟. 中国病理生理杂志 2018,34(2):371-374

6.   Bensellam M, Jonas JC, Laybutt DR. J Endocrinol 2018,236(2):R109-R143

7.   Fabrizio Thorel, Virginie Népote, Isabelle Avril, et al. Nature 2010,464(7292):1149–1154

8.   Domenico Accili, Shivatra Chutima Talchai, JaYoung Kim-Muller, et al. Diabetes Obes Metab 2016,18(Suppl 1):117–122

9.   Remedi MS, Agapova SE, Vyas AK, et al. Diabetes 2011,60(10):2515-2522

10.   Mark A. Rizzo. Diabetes 2016;65:542–544

11.   Morris GE, Korner A. Biochim Biophys Acta 1970,208 (3):404-413

12.   Levy J, Malaisse WJ. Biochem Pharmacol 1975,24(2):235-239

13.   C. Ronald Kahn, Gordon C. Weir, George L. King, et al. Joslin 糖尿病学. 第 14 版. 潘长玉. 北京: 人民卫生出版社,2007

14.   Weng J, Li Y, Xu W, et al. Lancet 2008,371(9626):1753-1760

15.    郭晓蕙, 吕肖锋, 韩萍, 等. 中华内分泌代谢杂志 2012,28(12):979-983

16.   Gudipaty L, Rosenfeld NK, Fuller CS, et al. Diabetes Care 2014,37(9):2451-2458

17.   Brereton M F, Iberl M, Shimomura K, et al. Nature Communications 2014,5(5):4639

18.   Hirst JA, Farmer AJ, Dyar A, et al. Diabetologia 2013,56(5):973-9848

19.   Bremerton M F, Rohm M, Ashcroft FM. Diabetes Obesity & Metabolism 2016,18 (S1) :102-109

 

SACN.GLI.18.06.5344   有效期至 2020 年 6 月

 

727

评论区

值得一读
发表于 2018-07-25
(1) 回复 取消
内容很好
发表于 2018-07-26
(0) 回复 取消
好文章,值得一读
发表于 2018-07-30
(0) 回复 取消
内容非要好
发表于 2018-07-30
(0) 回复 取消