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控糖获益,从「心」开始——探讨二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂与心血管安全性

本文作者
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邵加庆 教授

主任医师,博士生导师、南京军区南京总医院内分泌科主任;

南京大学、南方医科大学教授;日本顺天堂大学博士;

中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会青委会主任委员;

中华医学会内分泌分会高尿酸学组委员;

中华医学会糖尿病分会微血管并发症学组委员;

中国神经科学学会神经内稳态和内分泌分会常委

解放军科委会内分泌专业委员会委员;

江苏省中西医结合学会内分泌分会副主任委员;

江苏省医学会内分泌分会常委、糖尿病分会委员;

南京医学会内分泌分会副主任委员;江苏省医学重点人才;

主持国家自然科学基金2项、省自然科学基金等省部级课题10余项,

发表SCI论文20篇,担任Medicine杂志编委

Journal of Diabetes and Its Complications等10个SCI期刊审稿人。

2型糖尿病患者更容易和心血管疾病“沆瀣一气”——与非糖尿病人群相比,2型糖尿病患者发生心血管疾病的风险是其2倍【1】,而且,这些患者的主要死因还是心血管疾病【2】。控糖的目的之一,就是降低心血管疾病的发生风险。

幸好,已有研究指出,强化控糖能带来临床上的心血管获益,如降低心肌梗塞发生风险【3】。而降糖药本身对心血管系统的作用,越来越吸引眼球。这些作用可分为三种:①带来心血管获益;②与心血管系统和平共处,不增加心血管疾病发生风险;③对心血管系统造成危害。

作为新型降糖药物,DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4来阻止胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的快速降解,提高体内GLP-1的浓度,进而促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的分泌而发挥降糖作用。对于心血管系统,它究竟具有怎样的作用?今天就来聊一聊。

2型糖尿病与心血管疾病的“串通史”

切入正题前,有必要揭露一下2型糖尿病与心血管疾病的串通史。

我们知道,动脉粥样硬化处于心血管事件链的起始端,最终导致心肌梗死、心衰等严重心血管疾病【4】。2型糖尿病与动脉粥样硬化都是慢性炎症性疾病,存在一定相关性【5】。屋漏偏逢连夜雨,与2型糖尿病相关的高血糖、胰岛素抵抗、肥胖等因素,通过多种机制(包括氧化应激、内质网应激、多种细胞因子表达增加等)加速动脉粥样硬化进程【6】。这些无疑为2型糖尿病顺利串通上心血管疾病,打下基础。

某些降糖药物如噻唑烷二酮类药物,导致心肌梗死发生风险的显著增加【7】。因此美国食品药品管理局(FDA)要求任何降糖药物需要评估心血管安全性【8】

DPP-4抑制剂或是“串通史”的终结者

每每有新的降糖药物问世,人们就在期待,它,会终结2型糖尿病和心血管疾病的串通史吗?DPP-4抑制剂也不例外。

从动物实验和部分临床研究结果看,在心血管保护方面,除了降糖带来的获益,DPP-4抑制剂具有与生俱来的天分。其保护效应主要通过胰高血糖素样肽-1(GLP-1)途径、非GLP-1途径实现【9】

GLP-1途径:DPP-4抑制剂提高体内GLP-1的浓度,而GLP-1对血管内皮细胞和心肌细胞功能有直接改善和保护作用,从而减少动脉粥样硬化斑块的形成【9】

非GLP-1途径:DPP-4的底物众多,包括BNP、P物质、SDF-1α、神经肽Y等,DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4的活性,增加这些肽类的浓度,最终产生血管舒张等心血管保护效应【9,10】;另外,DPP-4通过与Na/H交换蛋白3亚型的相互作用,发挥作为结合蛋白对钠的重吸收和容量自体稳定的作用【10】,DPP-4抑制剂能阻断这一作用,这似乎与某些小型临床研究发现其带来的降压效应【11】有所吻合;而且,DPP-4抑制剂还能改善非酒精性脂肪肝【12】。这意味着,作为心血管事件危险因素的高血压和非酒精性脂肪肝由此得到进一步控制。

如此看来,DPP-4抑制剂或是上述那段不光彩的“串通史”的终结者。

不能果断终结,那就安静守望

尽管DPP-4抑制剂可降低心血管风险,但上述证据力度明显不足。为解决这些问题,迫切需要在心血管疾病及高危人群中开展以心血管事件为主要终点的大型前瞻性临床试验来证实,因此大量的临床试验应运而生。目前,DPP-4抑制剂已经结束并公布结果的大型心血管终点研究主要有3个(参见表),即SAVOR-TIMI53研究【13】、EXAMINE研究【14】和TECOS研究【15】,另外两个大型研究CAROLINA【18】和CARMELINA【18】目前正在进行中,最终结果预计将于2018年公布。

表 DPP-4抑制剂心血管终点研究

 

SAVOR-TIMI53

EXAMINE

TECOS

CAROLINA

CARMELINA

治疗组

沙格列汀

阿格列汀

西格列汀

利格列汀

利格列汀

对照组

安慰剂

安慰剂

安慰剂

格列美脲

安慰剂

入组患者

16492

5380

14671

6000

8300

入组标准

心血管疾病和/或多种危险因素

发生过ACS(随机化前15~90天)

合并心血管疾病

血管并发症、相关终末器官损害

合并血管并发症和蛋白尿

入组HbA1C(%)

6.5~12.0

7.0~11.0

6.5~8.0

6.5~8.5

6.5~10.0

基线降糖药物

胰岛素或磺脲或

二甲双胍

口服降糖药或联合治疗±胰岛素

口服降糖药或联合治疗±胰岛素

未用降糖药或二

甲双胍±α糖苷酶抑制剂;磺脲类/格列奈(±二甲双胍/α糖苷酶抑制剂)

除GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂外的降糖治疗

患者年龄(岁)

≥40岁

中位61岁

≥50岁

40-85岁;≥70岁

≥20岁;≥18岁

主要终点

3P-MACE

3P-MACE

4P-MACE

4P-MACE

4P-MACE

试验设计

优效

非劣效

非劣效

非劣效

非劣效

随访时间

中位2.1年

中位1.5年

中位3年

进行中

进行中

 

注:3P-MACE,指心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中;4P-MACE,指心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中和因不稳定心绞痛而住院

从揭晓的研究结果看,对于既往有心血管疾病或存在心血管高危因素的2型糖尿病患者,DPP-4抑制剂不增加主要心血管不良事件发生率,即获得了非劣效的结果,也有研究提示,DPP-4抑制剂明显延缓2型糖尿病患者颈总动脉、左右颈动脉内膜中层厚度的进展,同时也可能对相对“健康”的糖尿病患者有心血管获益【16,17】

但SAVOR-TIMI53和EXAMINE研究均发现了一个特殊的信号,即DPP-4抑制剂治疗组因心力衰竭(次要复合终点之一)导致住院风险增加,但这两项研究的相关荟萃分析提示,DPP-4抑制剂治疗组的心衰住院风险并不高于安慰剂组【10】。其发生机制尚不清楚,可能与入选人群的特征差异、背景治疗的差异及记录分析差异等有关。最后,没有从大型临床试验中观察到期待中有关DPP-4抑制剂的心血管获益。分析原因,也可能与入组患者糖尿病病程较长、基础心血管疾病严重、随访时间短等有关。

虽然DPP-4抑制剂暂时无法被证明可以去终结那段“串通史”,但至少,DPP-4抑制剂对心血管系统总体上是安全的,至少可以静静守望,期待更多的大型前瞻性研究,为其心血管的安全和获益提供更多依据。

控糖获益,已经从“心”开始。

参考文献

1.     N Sarwar,P Gao,et al.Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies.Lancet. 2010; 375: 2215–2223.

2.     Yali An, Ping Zhang,et al.Cardiovascular and all-cause mortality over a 23-year period among chinese with newly diagnosed diabetes in the Da Qing IGT and Diabetes Study.Diabetes Care .2015;38:1365–1371.

3.     UKPDS Group. Intensive blood-glucose control with Sulphonylureas or insulin compared with conventional Treatment and risk of complications in patients With type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853.

4.     Victor Dzau, Eugene Braunwald, et al.Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement.American Heart Journal. 1991;121(4):1244-1263.

5.     温婷,袁锋等. 糖尿病与动脉粥样硬化相关机制的研究. 中华临床医师杂志:电子版.2016;10(7):999-1002.

6.     Melec G. Zeadin BSc, Christina I. Petlura BSc, Geoff H. Werstuck PhD.Molecular mechanisms linking diabetes to the accelerated Development of atherosclerosis.Canadian Journal of Diabetes.2013;37: 345-350.

7.     Steven E. Nissen, Kathy Wolski.An updated meta-analysis of risk for myocardial Infarction and cardiovascular mortality.(REPRINTED) ARCH INTERN MED.2010;170(14):1191-1201

8.     U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration.Guidance for Industry:Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes.December,2008.

9.     Annayya R. Aroor,James R. Sowers,et al.Pleiotropic effects of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on the cardiovascular system.Am J Physiol Heart Circ Physiol .2014;307: H477–H492.

10.  Jang Won Son, Sungrae Kim.Dipeptidyl peptidase 4 Inhibitors and the risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes: A Tale of Tree Studies.Diabetes Metab J .2015;39:373-383.

11.  Ogawa S, Ishiki M, Nako K, et al. Sitagliptin,a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, decreases systolic blood pressure in Japanese hypertensive patients with type 2 diabetes. Tohoku J Exp Med. 2011;223: 133-135.

12.  Shirakawa J, Fujii H, Ohnuma, et al. Diet-induced adipose tissue inflammation and liver steatosis are prevented by DPP-4 inhibition in diabetic mice. Diabetes, 2011;60:1246-1257.

13.  William B. White, Christopher P. Cannon,et al.Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes.N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335

14.  Benjamin M. Scirica, Deepak L. Bhatt,et al.Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326

15.  Jennifer B. Green, M. Angelyn Bethel,et al.Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med.2015;373(3):232-242

16.  Tomoya Mita,Naoto Katakami,et al.Alogliptin, a Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor, prevents the progression of carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes:the study of preventive effects of alogliptin on diabetic atherosclerosis.Diabetes Care. 2016;39:139–148.

17.  Michaela Luconi, Giulia Cantini, et al.Perspectives on cardiovascular effects of incretin-based drugs: From Bedside to bench, return trip.International Journal of Cardiology.2017;24652:1-9.

18.  https://clinicaltrials.gov/. NCT01107886, 2. NCT00968708, 3. NCT00790205,4. NCT01897532, 5. NCT01243424.​

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