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DPP-4抑制剂对糖尿病患者卒中的影响

本文作者
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董进 教授

硕士研究生导师、教授、山西医科大学第一医院内分泌科主任医师;

1996年澳大利亚Sydney University学习;

1998年美国National Institutes of Health学习;

2009年山西医科大学委员会高级专家。1999年<中国骨质疏松杂志>编委;

2014年山西省保健干部咨询专家;

2015年第四、五届中华医学会骨质疏松与骨矿盐分会委员2012年第四届、

2016年第五届山西医学会骨质疏松与骨矿盐委员会主任委员;

2012年第一届山西医学会骨质疏松与骨矿盐青年委员会主任委员;

2014年新英格兰医学杂志(NEJM)中文版编委;

2002年中国老年学会骨质疏松症与骨矿盐分会委员;

2012年<中华医学会骨质疏松症与骨矿盐杂志>编委;

带研究生30余人,发表论文50余篇,SCI论文3篇,论著3部。

在中国,脑卒中患病率呈上升趋势,每年给中国造成的经济损失高达 400 亿元。糖尿病作为脑血管病,特别是缺血性卒中的危险因素已经得到公认。越来越多的证据表明,糖尿病可以增加卒中发生率,是卒中的独立危险因素。卒中患者中 15%~33% 患有糖尿病,且 9.1% 的卒中再发可归因于糖尿病 [1]

一、  糖尿病与卒中关联性及临床特点

Sarwar N 等所进行的 meta 分析结果提示,糖尿病导致缺血性、出血性及非典型性卒中的风险均有所增加[2]。与此同时,糖尿病患者的卒中结局较非糖尿病患者更差,卒中后易出现肢体无力、构音障碍以及痴呆等 [3-4],并且糖尿病患者卒中后长期生存状况较非糖尿病患者差  [5]

然而 Meta 分析显示,强化降糖方案与常规降糖方案相比,并未改善糖尿病患者心脑血管疾病所导致的死亡率[6];ADVANCE 研究的结果也提示,强化降糖方案(HbA1c 均值 ≤ 6.5%)与常规降糖方案(HbA1c 均值为 7.3%)相比,对糖尿病患者主要大血管并发症的发生及死亡率方面没有显著差异 [7]。因此,目前尚缺乏证据支持对于糖尿病患者强化降低血糖能减少卒中发生的风险。在对目前使用的降糖药物比较中,可以看到无论是磺脲类、双胍类还是胰岛素,均可降低糖尿病患者卒中的严重程度,但在卒中后 90 天死亡率上与未治疗的糖尿病患者相似。既有的动物研究结果也显示,DPP-4 抑制剂有一定程度的脑保护作用,且这种作用是独立于降糖作用之外的 [8-9]

二、DPP-4 抑制剂在脑保护中的作用机制探讨

上述现状及研究结果提示,新型的口服降糖药 DPP-4 抑制剂的脑保护作用值得我们关注。有动物实验表明,阿格列汀在卒中急性期及慢性期均能减少梗塞面积并升高脑源性神经营养因子(BDNF)水平,该因子对神经细胞的有利作用已被证实[10],且这种作用是独立于 GLP-1 和降血糖作用的[11]。最新的动物实验证实,DPP-4 抑制剂还具有独立于降糖作用之外的改善脑血管功能及重构的作用,这是通过恢复胰岛素介导的血管松弛和脑血管灌注来实现的 [12];而 DPP-4 抑制剂联合能量摄入限制方案,不仅能改善外周胰岛素抵抗,更可以改善脑胰岛素抵抗,促进脑线粒体功能、海马突触功能恢复,从而改善认知功能[13]

除此之外,DPP-4 抑制剂通过减少 GLP-1 的降解,使后者通过血脑屏障的数量增多[14-15]。已有研究发现 GLP-1 在 2 型糖尿病大鼠卒中模型中,可促进神经母细胞形成和神经干细胞增殖[16];还有动物实验表明 GLP-1 可增加脑内 cAMP 水平,促进神经细胞形成[17]。在糖尿病短暂性脑缺血发作的大鼠模型中,DPP-4 抑制剂下调炎症因子肿瘤坏死因子α及白介素-6 的水平,上调抗炎细胞因子白细胞介素-10 水平[18]。在非糖尿病的大鼠卒中模型中,GLP-1 也能减轻氧化应激和上调血管内皮生长因子(VEGF)的水平  [19]。在短暂性脑缺血的沙鼠模型中,在缺血的海马 CA1 区,GLP-1 受体(GLP-1R)的蛋白水平和免疫活性显著升高,目前机制尚未明确,但 GLP-1受体激动剂或者GLP-1RA可减少神经细胞死亡[20]

三、从基础到临床看 DPP-4 抑制剂在卒中治疗的循证解读

上述 DPP-4 抑制剂的脑保护作用,已被多项动物实验证实。在非糖尿病卒中大鼠模型中观察到在卒中前使用阿格列汀能降低神经功能障碍的发生和减小梗死体积;而且在缺血再灌注后,阿格列汀组脑局部血流明显高于安慰剂组[10]。卒中后的糖尿病大鼠中使用 DPP-4 抑制剂治疗,也具有独立于降糖作用之外的减少缺血性脑损伤、改善认知功能的作用[21-22]

虽然目前尚缺乏大型随机对照实验,但已有观察性研究表明,那些在卒中发生前已使用 DPP-4 抑制剂治疗的 2 型糖尿病患者,与使用其他降糖药物的患者相比较,卒中症状更轻,且住院期间死亡率更低[23]

DPP-4 抑制剂作为一种新型的糖尿病治疗药物,其多个作用靶器官的优势已逐渐显现。多项对比 DPP-4 抑制剂与安慰剂或其他降糖药物心脑血管保护作用的 RCT 研究正在进行,其他方面比如对肾动脉的作用也受到了关注,这些研究的结果都非常值得期待。

综上,已有的动物模型及临床观察研究结果表明,对于 2 型糖尿病患者,早期使用 DPP-4 抑制剂,除了能获得较好的血糖控制以外,还具有减轻卒中发生后的严重程度的潜在获益,而且在卒中发生后使用也有潜在获益。未来 DPP-4 抑制剂有可能作为神经保护剂用于阻止或减轻初发及复发性缺血性脑损伤。

 

参考文献

1. 国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会   中国脑卒中血糖管理指导规范 (2015 年版).

2. Sarwar N,Gao P,Seshasai SR,Gobin R,Kaptoge S Di ,Angelantonio E,et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010 June 26; 375(9733): 2215–2222.

3. Salah-Eddine Megherbi, Chantal Milan, Dominique Minier, Grégory Couvreur, Guy-Victor Osseby, Kate Tilling, et al. Association Between Diabetes and Stroke Subtype on Survival and Functional Outcome 3 Months After Stroke Data From the European BIOMED Stroke Project. Stroke.2003 Mar;34(3):688-94. Epub 2003 Feb 6.

4. Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2009 Nov;8(11):1006-18.

5. Kamalesh M, Shen J, Eckert GJ. Long term postischemic stroke mortality in diabetes: a veteran cohort analysis. Stroke. 2008 Oct;39(10):2727-31.

6. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, Lafont S, Bergeonneau C, Kassaï B. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2011 Jul 26;343-55.

7. ADVANCE Collaborative Group, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-72.

8. Dimitra, Magkou   Konstantinos, Tziomalos. Antidiabetic treatment, stroke severity and outcome. World J Diabetes 2014 April 15; 5(2): 84-88.

9. Darsalia V, Larsson M, Nathanson D, et al. Glucagon-like receptor 1 agonists and DPP-4 inhibitors:potential therapies for the treatment of stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2015 May;35(5):718-23.

10. Dong Yang, Yukako Nakajo, Koji Iihara, Hiroharu Kataoka, Hiroji Yanamoto. Alogliptin, a dipeptidylpeptidase-4 inhibitor, for patients with diabetes mellitus type 2, induces tolerance to focal cerebral ischemia in non-diabetic, normal mice. Brain Res. 2013 Jun 23;1517:104-13.

11. Vladimer Darsalia, Thomas Klein. The neuroprotective efficacy of the DPP-4 inhibitor linagliptin against stroke is not mediated by GLP-1 receptor activation. Conference Paper in Diabetologia · September 2015.

12. Trevor Hardigan, Abdul Yasir, Mohammed Abdelsaid, Maha Coucha, Sally El-Shaffey, Weiguo Li. Linagliptin treatment improves cerebrovascular function and remodeling and restores reduced cerebral perfusion in Type 2 diabetes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol .2016 311: R466–R477.

13. Hiranya Pintana, Pongpan Tanajak, Wasana Pratchayasakul, Piangkwan Sa-nguanmoo, Titikorn Chunchai, Pattarapong Satjaritanun, et al. Energy restriction combined with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor exerts neuroprotection in obese male rats. British Journal of Nutrition .2016 116, 1700–08.

14. Abba J. Kastin, Victoria Akerstrom, Weihong Pan. Interactions of Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)with the Blood-Brain Barrier. J Mol Neurosci. 2002 Feb-Apr;18(1-2):7-14.

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16. Vladimer DARSALIA, Shiva MANSOURI, Henrik ORTS ¨ ATER, Anna OLVERLING, Nino NOZADZE, Camilla KAPPE, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor activation reduces ischaemic brain damage following stroke in Type 2 diabetic rats. Clin Sci (Lond). 2012 May 1;122(10):473-83.

17. Kerry Hunter ,Christian Hölscher. Drugs developed to treat diabetes, liraglutide and lixisenatide, cross the blood brain barrier and enhance neurogenesis. BMC Neurosci. 2012 Mar 23;13:33.

18. El-Sahar AE, Safar MM, Zaki HF, Attia AS, Ain-Shoka AA. Sitagliptin attenuates transient cerebral ischemia/reperfusion injury in diabetic rats: Implication of the oxidative–inflammatory–apoptotic pathway. Life Sci. 2015 Apr 1;126:81-6.

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20. C Hyun Lee,B Yan,K Yoo,JH Choi,S Kwon,et al. Ischemia-induced changes in glucagon-like peptide-1 receptor and neuroprotective effect of its agonist, exendin-4, in experimental transient cerebral ischemia. J Neurosci Res. 2011 Jul;89(7):1103-13.

21. Vladimer Darsalia, Henrik Ortsäter, Anna Olverling, Emilia Darlöf, Petra Wolbert, Thomas Nyström. The DPP-4 Inhibitor Linagliptin Counteracts Stroke in the Normal and Diabetic Mouse Brain. Diabetes. 2013 Apr;62(4):1289-96.

22. MingJie Ma, Yu Hasegawa, Nobutaka Koibuchi, Kensuke Toyama, Ken Uekawa, Takashi Nakagawa. et al. DPP-4 inhibition with linagliptin ameliorates cognitive impairment and brain atrophy induced by transient cerebral ischemia in type 2 diabetic mice. Cardiovasc Diabetol. 2015 May 20;14:54.

23. Konstantinos Tziomalos, Stella D Bouziana, Marianna Spanou, Stavroula Kostaki, Maria Papadopoulou, Vasilios Giampatzis, et al. Prior treatment with dipeptidyl peptidase 4 inhibitors is associated with better functional outcome and lower in-hospital mortality in patients with type 2 diabetes mellitus admitted with acute ischaemic stroke. Diab Vasc Dis Res. 2015 Nov;12(6):463-6.

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