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DPP-4 抑制剂助力降糖持久战

本文作者
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李学军 教授
医学博士、主任医师、博士生导师;
 
厦门市拔尖人才;
 
厦门大学附属第一医院内分泌糖尿病科主任;
 
厦门市糖尿病研究所执行所长;
 
中华医学会糖尿病学分会委员;
 
承担国家省市各级科研项目 10 余项,以第一作者和通讯作者在《JAMA Intern Med.》、《JCEM》、《Scientific Reports》等 SCI 原杂志上发表科研论文 20 余篇,出版医学专著 4 部,获国家发明专利 1 项。

2 型糖尿病是终身性疾病,并发症发生率高。UKPDS 研究已经证明,长期良好的血糖控制有助于延缓 2 型糖尿病并发症的进程 1。在降糖药物治疗上,如果所选药物的降糖作用强效持久,必然有助于带来更理想的血糖控制。

 


二肽基肽酶-4 抑制剂(DPP-4i)通过抑制 DPP-4 活性,延缓胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的快速降解,升高有活性的 GLP-1 水平,由此刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,最终降低血糖 2。DPP-4i 是否可以打一场持久战呢?

 


就在下文,答案即将揭晓!

 

临阵败退,不是 DPP4i 的属性

 


随着糖尿病病程的进展,患者既往使用的多种口服药物,如 SUs、二甲双胍、噻唑烷二酮类等,均可能出现降糖疗效减弱,甚至继发性失效,可能需要改用或联用其他口服药物、胰岛素才能有效控制血糖。推测可能与随着 2 型糖尿病进展,β细胞功能下降有关 3-5。这样一来,必然要及早认识干预以免血糖波动。因此探讨药物的降糖持久效力,势在必行。

 


临床研究表明,DPP-4i 在一些长达 2 年的研究中并未临阵败退,而是表现出良好持久的血糖控制 6

 

效力持久,阿格列汀出类拔萃

 


事实上,关于 DPP-4i 阿格列汀降糖持久力和安全性研究已经完成。该研究称作「ENDURE」研究,是一项多中心、随机、双盲、活性药物对照的临床研究,共纳入 2639 例 2 型糖尿病患者,随访 104 周,以评估阿格列汀联合二甲双胍(剂量为 ≥ 1500 mg 或最大耐受剂量)长期治疗较二甲双胍联用 SUs(格列吡嗪)的疗效与安全性。患者以 1:1:1 比例随机化后,给予二甲双胍+阿格列汀 12.5 mg/d、二甲双胍+阿格列汀 25 mg/d 或二甲双胍+格列吡嗪 5-20 mg/d 治疗,具体见图 1。主要研究终点为治疗 52 周或 104 周后,HbA1c 自基线的改变。次要终点为达到 HbA1c ≤ 6.5% 及 ≤ 7.0% 的患者比例、空腹血糖(FPG)、体重等 7
 

图 1 ENDURE 研究设计方法(*二甲双胍剂量为 ≥ 1500 mg 或最大耐受剂量)

 

 

结果显示,阿格列汀持久有效降低 HbA1c 长达 2 年,其中阿格列汀 25 mg 组 HbA1c 较基线下降 0.72%,格列吡嗪组 HbA1c 较基线下降 0.59%,阿格列汀 25 mg 组疗效优于格列吡嗪组。7(图 2)。
 

#基线值均为 7.6%;†阿格列汀 25 mg 优于格列吡嗪 p = 0.01;格列吡嗪平均剂量为 5.2 mg


图 2 阿格列汀治疗 104 周仍持久控制血糖


 

治疗 104 周后,阿格列汀 25 mg 组达到 HbA1c ≤ 6.5% 及 ≤ 7.0% 的患者比例显著高于格列吡嗪组(P=0.004)7(图 3)。
 

图 3 阿格列汀组更多患者血糖达标

 


在降低 FPG 和餐后血糖(PPG)方面,阿格列汀也表现出能打持久战的优势——治疗 104 周后,阿格列汀 25 mg 组对于 FPG 和 PPG 的降低优于格列吡嗪组(图 4)。持久战也未以增加低血糖风险为代价,阿格列汀 25 mg 组任意低血糖事件的发生率显著低于格列吡嗪组(1.4% vs. 23.2%,图 5)。同时阿格列汀 25 mg 组患者体重自基线显著下降(P<0.001,图 6)7
 

图 4 阿格列汀降低 FPG 和 PPG 均优于格列吡嗪


 


图 5 阿格列汀组任意低血糖事件的发生率显著低于格列吡嗪组


 


图 6 治疗 104 周时阿格列汀组患者体重显著降低

 


另一项关于阿格列汀的小样本观察性研究,回顾了 39 例使用阿格列汀至少 3 年的 2 型糖尿病患者,研究终点访视时,HbA1c 较基线显著下降(P = 0.0001),提示阿格列汀治疗 3 年以上仍具有良好持久降糖效力 6

 

直击要害,与「尼」打一场持久战

 


胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗是 2 型糖尿病进展的共同决定因素 8。β细胞功能在 2 型糖尿病诊断数年后加速下降 9。研究发现,肠促胰素作用伴随疾病的进展逐渐减弱,和β细胞功能衰竭趋势相当 10。随着病程进展,血糖控制愈来愈难。

 


动物实验表明,阿格列汀存在β细胞保护的作用,促进其增殖 11。临床研究证实,阿格列汀显著改善 2 型糖尿病患者的 HOMA-β和 HOMA-IR12,13,改善血糖控制。同时由于 GLP-1 也β细胞保护作用 14,而不同 DPP-4 抑制剂对 GLP-1 水平的升高倍数存在差异,阿格列汀可使血浆 GLP-1 水平升高更显著,达 3-4 倍 15

 


综上,阿格列汀直击 2 型糖尿病发病「要害」,为降糖持久战奠定良好基础,适合临床单药或联用治疗。打好降糖治疗的持久战,请记得,与「尼」同在。

 

 

参考文献


1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).Lancet,1998,352(9131):837-853.

2. 中华医学会糖尿病学分会. 基于胰高血糖素样肽 1 降糖药物的临床应用共识. 中华糖尿病杂志.2014,6(1):14-20.

3. Pontiroli AE,Calderara A,Pozza G. Secondary failure of oral hypoglycaemic agents: frequency, possible causes, and management.Diabetes Metab Rev, 1994, 10(1): 31-43.

4. Pitocco D,Valle D,Rossi A, et al. Unmet needs among patients with type 2 Diabetes and secondary failure to oral anti-diabetic agents. J Endocrinol Invest, 2008, 31(4): 371-379.

5. Matthews DR,Cull CA,Stratton IM, et al. UKPDS 26: Sulphonylurea failure in non-insulin-dependent diabetic patients over six years. UKProspective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabet Med, 1998,15 (4):297-303.

6. Kohzo Takebayashi,Tatsuhiko Suzuki,Rika Narusea,et al.Long-Term Effect of Alogliptin on Glycemic Control in Japanese Patients With Type 2 Diabetes: A 3.5-Year Observational Study.J Clin Med Res,2017,9(9):802-808.

7. S. Del Prato,R. Camisasca,C. Wilson,et al.Durability of the effcacy and safety of alogliptin compared with glipizide in type 2 diabetes mellitus: a 2-year study.Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014,16: 1239–1246.

8. Simonson GD,Kendall DM.Diagnosis of insulin resistance and associated syndromes: the spectrum from the metabolic syndrome to type 2 diabetes mellitus.Coron Artery Dis,2005,16(8):465-72.

9. Bagust A,Beale S.Deteriorating beta-cell function in type 2 diabetes: a long-term model.QJM. 2003,96(4):281-8.

10. Kendall DM, Cuddihy RM, Bergenstal RM.Clinical application of incretin-based therapy: therapeutic potential, patient selection and clinical use.Am J Med. 2009,122(6 Suppl):S37-50. 

11. Zhang X,Wang Z,Huang Y,Wang J.Effects of chronic administration of alogliptin on the development of diabetes and β-cell function in high fat diet/streptozotocin diabetic mice.Diabetes Obes Metab,2011,13(4):337-47. 

12. Gao W,Wang Q,Yu S.Efficacy, safety and impact on β-cell function of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors plus metformin combination therapy in patients with type 2 diabetes and the difference between Asians and Caucasians: a meta-analysis.J Endocrinol Invest,2016 ,39(9):1061-74.

13. Kutoh E,Hirate M,Wada A.Distinct glucose-lowering properties in good responders treated with sitagliptin and alogliptin.Int J Clin Pract,2015,69(11):1296-302.

14. Farilla L,Hui H,Bertolotto C,et al.Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats.Endocrinology,2002,143(11):4397-408.

15. Chen XW,He ZX,Zhou ZW,et al.Clinical pharmacology of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors indicated for the treatment of type 2 diabetes mellitus.Clin Exp Pharmacol Physiol,2015,42(10):999-1024. 

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挺好!
发表于 2018-11-05
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学习了,写的很好
发表于 2018-09-04
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好文章
发表于 2018-08-16
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学习了
发表于 2018-07-26
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学习了
发表于 2018-06-12
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好文
发表于 2018-04-17
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发表于 2018-04-12
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发表于 2018-04-09
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非常好!
发表于 2018-03-28
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学习了,内容不错。
发表于 2018-03-28
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