编者按  

糖尿病是心血管疾病的危险因素，也是急性冠脉综合征（ACS）和心衰（HF）风险增加独立危险因素 ¹。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并 ACS 的预后较差，死亡率较前者高 2-3 倍 ²。因此重视糖尿病患者合并 ACS 的治疗对降低患者死亡率、改善预后意义重大。​

近年来，降糖药物的心血管（CV）安全性日益受到重视，许多药物都进行了糖尿病合并 CV 危险因素和稳定血管疾病（CVD）患者的心血管结局试验（CVOT）³。对于 2 型糖尿病（T2DM）合并更风险 ACS 患者，我们应该如何选择降糖药物方能「安心」？
 

发生 ACS 后「危机四伏」  

 ACS 是指急性心肌缺血引起的一组临床综合征，包括急性 ST 段抬高性心肌梗死（STEMI）、急性非 ST 段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和不稳定型心绞痛（UA）⁴，发生 ACS 后仍存在较高的 CV 事件发生风险。一项纳入 5 项随机对照试验（RCT）、总计 8,859 例罹患稳定型缺血性心脏病（SIHD）、STEMI 和 NSTEMI 患者的荟萃分析显示，在经皮冠状动脉介入（PCI）治疗后随访 2 年，STEMI 和 NSTEMI 患者死亡风险均显著高于 SIHD 患者 ⁵； STEMI 患者在 PCI 后的 30 天内的死亡风险显著高于 SIHD 患者 ⁶。

糖尿病患者合并多重 CV 危险因素，再加上冠脉侧支循环发生延迟、血流变呈高凝状态等病理生理改变 2，使得 ACS 后的危机雪上加霜。一项针对 9,492 例（其中 1,927 例合并糖尿病）经 PCI 治疗的患者进行分析的结果显示，糖尿病患者 1 年内的死亡率、0-30 天的死亡率，均约为非糖尿病患者的 2 倍；糖尿病死亡患者中，有 49% 死于 ACS 后 30 天内；1 年内复发心肌梗死的患者中，60% 发生于 ACS 后 30 天内 ⁷。另一项研究评估了 2000-2010 年以色列 ACS 患者在临床特征和结局上的时间趋势，其中 3964 例合并糖尿病，7322 例未合并糖尿病；与非糖尿病患者相比，ACS 合并糖尿病患者的冠状动脉疾病更易发生进展，在 ACS 后 30 天内及 1 年内的全因死亡率显著增加 ⁸。

EXAMINE 研究：聚焦 ACS 后的 CVOT  

在不同降糖药物的 CVOT 研究中，入选研究人群心血管危险性的分布特征也不相同，大多研究是针对具有高 CV 风险或有 CVD 病史的 T2DM 患者，而针对 ACS 后 T2DM 患者起始降糖药物治疗安全性的证据较少 (图 1)³。

图 1  CVOT 研究入选研究人群心血管危险性的分布特征

相关 CVOT 显示，在常规降糖治疗基础上，西格列汀和沙格列汀在心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中复合终点的风险非劣效于安慰剂，但沙格列汀治疗后心衰住院相对风险增加 27%(P＝0. 007)^9,10。

EXAMINE 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的非劣效性试验，入组了来自 49 个国家 898 个中心的 5380 例既往 15-90 天内发生 ACS 的 T2DM 患者，受试者随机接受阿格列汀或安慰剂治疗，也接受按照地区标准原则对 T2DM 和 CV 风险因素的预防治疗方案。结果显示，阿格列汀是近期唯一在糖尿病合并 ACS 患者中具有 CV 安全性证据的降糖药物 ^11,12。

阿格列汀安全护航 ACS 后患者  

2018 年 6 月，发表于《Journal of the American Heart Association》（IF = 4.45）杂志的 EXAMINE 试验界标分析评估了 T2DM 患者发生 ACS 后早期（6 个月以内）和晚期（6 个月以后）的 CV 事件负担，以及使用阿格列汀治疗后的早期和晚期 CV 事件风险 ¹。结果显示，早期阶段 CV 死亡/心肌梗死/卒中事件的发生率为 5.3%，而晚期阶段为 8.1%。总体来看，42% 的 CV 事件发生在 ACS 后的早期阶段（6 个月内）¹。

ACS 后 15-90 天内使用阿格列汀治疗，不会增加早期 CV 死亡/心肌梗死/卒中事件的风险（HR 0.96，95%CI 0.76-1.21）以及心衰住院风险（HR 1.23, 95% CI 0.84-1.82），同样地，长期阿格列汀治疗也不会增加晚期 CV 死亡/心肌梗死/卒中事件的风险（HR 1.03，95%CI 0.84–1.26）以及心衰住院风险（HR 1.1, 95% CI 0.76-1.59）¹。

综上所述，在 ACS 后 6 个月内，T2DM 患者发生心衰事件和 ACS 复发的负担较重。在这一高风险的阶段，以及后续的慢性期阶段，阿格列汀治疗不会增加包括心衰在内的 CV 事件风险 ¹。

小结   

ACS 是 T2DM 患者的常见大血管并发症，危害极大。发生 ACS 之后的 6 个月，是心血管事件复发的高危期，特别是合并 T2DM 患者，此时降糖药物的 CV 安全性尤其值得关注。二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制剂阿格列汀不增加 T2DM 合并 ACS 患者的 CV 事件风险，是该类人群可安心使用的降糖药物。

参考文献   

1.     Sharma A, Cannon CP, White WB, et al. Early and Chronic Dipeptidyl-Peptidase-IV Inhibition and Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus After an Acute Coronary Syndrome: A Landmark Analysis of the EXAMINE Trial. J Am Heart Assoc, 2018, 7: e007649.

2.     徐成斌, 钱荣立. 重视糖尿病合并急性冠脉综合征的治疗. 中华糖尿病杂志, 2004, 12(2): 77-78.

3.     纪立农. 大变革—基于心血管保护的糖尿病药物治疗模式展望. 中国糖尿病杂志, 2017, 25(11): 961-969.

4.     于学忠, 郭树彬, 张新超, 等. 急性冠脉综合征临床实践指南（一）. 中国急救医学,  2015 (12) : 1063-1067.

5.     Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, et al. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA, 2007,297(2):159-168.

6.     Pilgrim T, Vranckx P, Valgimigli M, et al. Risk and timing of recurrent ischemic events among patients with stable ischemic heart disease, non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, and ST-segment elevation myocardial infarction. Am Heart J, 2016 May, 175: 56-65.

7.     Piccolo R, Franzone A, Koskinas KC, et al. Effect of Diabetes Mellitus on Frequency of Adverse Events in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Am J Cardiol 2016,118: 345-352.

8.     Klempfner R, Elis A, Matezky S, et al. Temporal trends in management and outcome of diabetic and non-diabetic patients with acute coronary syndrome (ACS): residual risk of long-term mortality persists: Insights from the ACS Israeli Survey (ACSIS) 2000-2010. Int J Cardiol, 2015, 179: 546-51.

9.     Scirica B M, Bhatt D L, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2013, 369(14): 1317-1326.

10.     Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373: 232-242.

11.     White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2013, 369: 1327-1335.

12.     Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet, 2015, 385: 2067-2076.

4M 编号：SACN.DPP.18.09.9863   本材料仅供医学人士参考。