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从药物相互作用看老年人群降糖药物的选择

编者按

随着全球老龄化时代的到来,老年人的健康问题已成为关注的焦点。老年人常多病共存,不可避免的联合多种药物治疗,以致药物相互作用(ADI)问题日益突出,极大地增加了老年人医源性疾病负担。近期发布的《老年人多重用药安全管理专家共识》,旨在进一步提高老年人多重用药安全的水平,本文着重解读其中的“降糖药”部分,以便更好地帮助临床老年人群降糖药物的选择。

 

 
 
老年人群多病共存,多药联用现象普遍

国家统计局2018年公布的数据显示,2017年我国老年(≥60岁)人口达2.4亿,占总人口的17.3%1。42%的老年人同时患有两种及以上疾病,以高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中、慢性呼吸系统疾病组合最为常见,且患病率呈逐年增高的趋势2-3

多病共存使老年人多重用药现象非常普遍,其国内外现状如下:

 

 
 
多药联合治疗增加ADI风险,且后果严重

ADI是指同时或相继使用两种或两种以上药物时,某一种药物作用的大小、持续时间甚至作用性质受到其他药物或化学物质的影响而发生明显改变或产生药物不良反应的现象4。调查显示,ADI占所有药品不良事件的30%以上5

ADI按机制可分为药代动力学相互作用和药效学相互作用,其中,药代动力学作用通过吸收、分布、代谢和排泄影响药物的血浆浓度,改变其作用效力;药效学作用通过影响药物对靶位的作用、改变体液和电解质平衡以及作用于同一生理生化系统产生拮抗或协同作用导致药物疗效产生变化6-7。临床上,药代动力学相互作用更为常见8,其中60%发生在药物代谢阶段9。肝脏、小肠是药代动力学相互作用发生的主要部位,细胞色素P450(CYP450)酶和P糖蛋白(P-gp)则是参与ADI发生过程的两大重要途径9

CYP450酶是药物体内代谢的关键酶,可通过多种机制影响药物疗效,药物可以是CYP450酶的底物、抑制剂或诱导剂。抑制剂使酶活性下降,相同酶的底物产生底物水平竞争,药物代谢速度减慢;由于药物在体内未能及时排出而大量蓄积,致不良反应加重,甚至出现毒性反应;酶的诱导剂可增加生物转化率,从而降低药物的浓度,通常表现为药物作用降低,若代谢形成活性药物则可增加药物的作用或毒性10-12

P-gp是药物泵出转运体,可将药物以及其他化学物质从细胞内主动转运到细胞外,降低细胞内的药物浓度13。药物可以是P-gp的底物、抑制剂或诱导剂。由于这些作用,可以诱导或抑制酶的功能从而影响药物代谢14。P-gp转运能力下降时,血浆或组织中的药物浓度增加,疗效增强;P-gp转运能力升高时,血浆或组织中的药物浓度降低,疗效减弱14

常见酶抑制剂/诱导剂及P-gp抑制剂

老年患者肝、肾功能减退以及体脂变化显著改变药物的分布、代谢和排泄,增加ADI的风险,造成严重临床后果甚至残疾和死亡。老年人联合用药种类越多,ADI发生率越2

联合用药数量与ADI之间的关系

另有报道,我国40%的卧床老年人处于潜在ADI危险之中,其中27%的老年人处于严重危险状态2

ADI 通常是可以避免或者控制的,明确已知药物联用的ADI,可避免或减少多药联合治疗时药物相互作用带来的损害。

 
 
老年人群使用降糖药物时,需规避的ADI风险

近期发布的《老年人多重用药安全管理专家共识》15为此提供了临床参考,确保用药安全。小编以“降糖药”为例,鉴于已有的联合用药方案以及已知的临床ADI,下面将详细介绍老年人群在使用降糖药物时需要规避的ADI风险。

二甲双胍
 

    与含碘对比剂合用,可能诱发急性肾损害,临床需根据肾功能情况选择合适的时间暂停用药

    与西咪替丁合用,减慢二甲双胍排泄,可能造成血药浓度升高

α-糖苷酶抑制剂
 

 

 

    阿卡波糖与考来烯胺等肠道吸附剂或消化酶类制剂同时合用可能影响其疗效,临床应避免合用

    阿卡波糖引起的腹泻可减少地高辛的吸收,临床应谨慎合用

    阿卡波糖与华法林合用,增加出血风险,需及时调整剂量

磺脲类
 

    合并使用CYP2C9抑制剂可能减慢其代谢,增加低血糖风险。

    合用CYP2C9诱导剂可能加快其代谢,导致血糖升高

格列奈类
 

    与吉非罗齐、氯吡格雷合用,能够显著抑制瑞格列奈代谢,增加低血糖风险,前者应避免合用,后者需应谨慎合用

DPP-4抑制剂
 

 

 

    沙格列汀与CYP3A4/5强抑制剂合用,日剂量不超过2.5 mg;与CYP3A4/5诱导剂合用,显著降低其降糖活性。

    阿格列汀、利格列汀、维格列汀和西格列汀在人体内基本不经CYP450酶代谢,临床意义的相互作用比较少见

    利格列汀、维格列汀和西格列汀均是P-gp底物,需谨慎与P-gp诱导剂合用

噻唑烷二酮类
 

 

 

    与CYP2C8抑制剂合用,能够显著减慢罗格列酮、吡格列酮的代谢,升高其血药浓度

    与CYP2C8强诱导剂合用,则可加快药物代谢,降低疗效

SGLT-2抑制剂
 

 

 

    卡格列净与利福平合用,增加低血糖风险,临床应谨慎合用

 

 
 
DPP-4抑制剂是我国老年患者降糖治疗的安全选择

老年糖尿病患者合并基础疾病较多,对低血糖等不良反应的耐受性较差,心血管等系统不良反应事件发生率较高。众多降糖药物中,DPP-4抑制剂不仅降糖疗效好, 且整体安全性良好:心血管、胃肠道不良反应风险低,泌尿生殖道感染风险低,不增加甚至可轻微降低体16-18,等等。由此,2013年国际糖尿病联盟发布的《老年2型糖尿病管理全球指南19以及2018年《中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识20均将DPP-4抑制剂列为老年2型糖尿病患者的一线用药选择。

2018年发表的《老年人多重用药安全管理专家共识15和《中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识20均指出,DPP-4抑制剂中,阿格列汀不是P-gp底物,与P-gp底物、P-gp抑制剂合用不存在临床意义的相互作用;且阿格列汀基本不经CYP450酶代谢,不存在药物代谢酶相关的相互作15。因此,阿格列汀药物相互作用极少,联合用药更安全。

综上,正视ADI问题、明确已知药物联用的ADI,避免或减少多药联合治疗时ADI给老年人群带来的损害,是临床医生提高医疗质量、保障患者用药安全所必须关注的重点。DPP-4抑制剂临床应用时间较长,依从性和可及性有一定保障,其中,阿格列汀分子结构独特,对DPP-4酶高选择;且不是P-gp底物,基本不经CYP450酶代谢,与其他药物相互间作用极少,深受指南的认可,是老年患者降糖药物的良好选择。

 

【参考文献】

 

1. 中华人民共和国国家统计局. 中华人民共和国 2017 年国民经济和社会发展统计公报 [R/OL]. 2018

2. 殷立新, 张立辉. 人民卫生出版社. 2012

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4. 母义明. 2 型糖尿病治疗中的药物相互作用. 药物与临床 2015,12(17):8-28

5.Lu Y, et al. PLoS One 2017,12(4):e0173548

6.May M, et al. Ther Adv Endocrinol Metab 2016.7(2):69-83

7.Kulkarni V, et al. Ther Adv Drug Saf 2013,4(4):141

8.Riechelmann RP, et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:592–600

9.Hisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet 2010,25(1):48-61

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11.(美) 亚瑟·J. 阿特金森著, 魏伟译. 临床药理学原理, 科学出版社, 2008

12. 徐月萍. 细胞色素 P450 酶系与药物代谢的相互作用. 中国药物与临床 2003,4(2):141-143

13.Wessler JD, Grip LT, Mendell J, Giugliano RP. J Am Coll Cardiol 2013,61(25):2495-2502 

14. 武新安. 药物转运体基础与应用. 科学出版社. 2017

15. 中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会, 等. 老年人多重用药安全管理专家共识. 中国糖尿病杂志 2018,26(9):705-717

16.Ou SM, Chen HT, Kuo SC, Chen TJ, Shih CJ, Chen YT. Heart 2017,103(6):414-420

17. 张建萍, 钟黛云, 卢丽清, 等. 肠促胰素类药物安全性系统评价再评价. 中国临床药理学杂志 2017,33(21):2187-2191

18.Del Prato S, Camisasca R, Wilson C, Fleck P. Diabetes Obes Metab 2014,16(12):1239-1246

19.IDF. InternationalDiabetes Federation Managing Older People With Type 2 Diabetes GlobalGuideline. 2013

20. 中国老年医学学会老年内分泌代谢分会, 等. 中国老年 2 型糖尿病诊疗措施专家共识 (2018 年版). 中华内科杂志 2018,57(9):626-641

 

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