糖尿病的治疗现状堪忧 新药造就未来可期

2018-09-01
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糖尿病是最常见的慢性疾病之一。

 

过去三十年中,糖尿病患者的数量已经翻了41。2017年,据国际糖尿病联盟(IDF)的估计,全球的糖尿病患者已经达到4.25亿,在成年人中的患病率已经高达8.8%;而到了2045年,全球糖尿病患者的人数或可高达6.29亿,几乎每10人中有1人会是糖尿病患者2

 

 

中国糖尿病患病率形势严峻,1980年2型糖尿病患者率为0.67%,到了2013年飙升至10.9%3。2017年,中国以1.14亿的糖尿病患者人数稳居全球第一1

 

 

一. 糖尿病治疗药物的选择

 

 

从糖尿病的发现开始,临床医生及其科研人员就不断在探索其解决方案,至今逐渐形成了较为成熟的糖尿病治疗路径和药物选择推荐。2000年以后,DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂等一系列创新药的上市,则进一步为糖尿病患者提供了更多的治疗选择3,4

 

然而,即使有如此多的选择,许多患者的血糖达标率仍不理想。究其原因,治疗手段以外的影响因素不可忽视:

 

1. 临床惰性:由于临床工作的繁忙,临床医生很难对每一位糖尿病患者均进行充分的糖尿病教育和用药依从性教育,导致患者对于自我护理意识以及稳定血糖的重要性认识不足,用药依从性不佳6。同时,由于习惯使用各类传统的降糖药控制血糖,对新型降糖药物的认识不足,无法选择最为适合的药物达到最佳降糖效果,以至于用药种类多、方案复杂,对于患者的用药依从性也有不良影响。

 

2. 患者对药物的抗拒:患者发现糖尿病后往往对药物治疗有一定的抗拒心理。传统的口服降糖药对肝、肾、心脏等器官的功能均有一定的副作用,使得患者不愿意用药3。同时,患者认为起始胰岛素治疗暗喻着病情的严重性,因此对于注射用药的抗拒性更甚。多次注射会对生活造成不便利的影响,而注射笔的操作复杂也会为患者添加顾虑。此外,对针头、注射疼痛、低血糖等不良反应的恐惧都会导致患者反复拒绝、拖延用药,依从性进一步降低。

 

2012年美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病学会(EASD)联合发表声明5,提出“以患者为中心”的理念,更强调患者的意愿和价值观。这要求医生在选择达标和治疗方案时,更尊重患者意愿和需求,更人性化。对ACCORD等研究的反思告诉我们,并非所有患者都适用同一目标,“个体化医疗”也强调因人而异,“最优方案”是医患协商的结果。

 

研究显示,用药种类越少、用药次数越少、药物不良反应越少、耐受性越好、临床获益越多、患者用药的依从性就越高。相应地,患者的依从性越高, HbA1c水平则越低,血糖控制不佳的可能性也会降低6。因此,学会选择适合的个体化治疗方案,提高患者的依从性,在糖尿病治疗中很重要。

 

 

二、糖尿病新药地位逐渐凸显

 

 

创新药物弥补了传统降糖药物的不足,体现了更多的优势:

 

1. 机制优势,多重靶点降糖:从“三重唱”到“八重奏”,2型糖尿病病理生理过程的参与包含了多种组织器官及因素,针对不同的发病机制则有不同的药物选择。新型降糖药物中, DPP-4抑制剂可作用于胰岛α和β细胞,调节胰岛细胞功能;SGLT-2抑制剂可通过肾脏通路增加尿糖排除来达到控糖目的药物;GLP-1受体激动剂则可纠正多重糖尿病病理生理学异常,包括促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制肝糖生成、增加肌肉组织的葡萄糖摄取、增强促肠胰素反应、抑制神经递质紊乱等7

 

 

(Decreased Insulin Secretion:胰岛素分泌减少;Decreased Incretin effect:肠促胰岛素减少; increased lipolysis:脂类分解增加;increased Glucose resorption:葡萄糖重吸收增加;Decreased glucose uptake:组织肌肉葡萄糖摄取减少; Neurotrahsmitter Dysfunction: 神经递质紊乱; increased HGP: 肝糖生成增加; increased Glucagon Secretion:胰高血糖素分泌增加; hyperglycaemia:高血糖)

 

2. 安全性良好,减轻不良反应:一些胰岛素促泌剂,如磺脲类药物、格列奈类药物很容易引起低血糖的发生;而肠促胰素类药物,如GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂,用药患者的低血糖发生率则相对较低10。在患者低血糖时,GLP-1受体激动剂不增加胰岛素分泌,同时不影响胰高血糖素的分泌。此外,GLP-1受体激动剂有一过性、轻中度胃肠道不良反应;肾脏的负担小,对于大部分患者无需调整剂量;对于轻、中度肝功能受损的患者也无需调整剂量11,12

 

3. 多方及长期获益11,12:除了降低血糖的作用之外,该类药物还能给患者带来多种获益。在减轻体重方面,GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂在各类降糖药物中体现了一定的优势,其中GLP1受体激动剂减重效果更为显著。SGLT2抑制剂或可降低糖尿病患者肾小球率过滤,对肾脏具有潜在的保护作用13。2018年一项荟萃分析显示8,GLP-1受体激动剂可显著降低全因死亡风险(RR=0.89; 95%CI 0.82,0.96)和心血管死亡风险(RR=0.88; 95%CI 0.80, 0.97)。

 

4. 剂型优化,便捷给药方式: 目前肠促胰素类药物和SGLT-2抑制剂大多只需要每日给药一次,且不受饮食影响,这对于既往需要餐前定时注射或随餐服药来说,大大方便了患者的用药;对于需采用注射药物控糖的患者,革新的GLP-1受体激动剂将注射频率可降至每周1次,将为需每日进行注射治疗的患者带去福音,帮助他们更好提高用药依从性,有利于血糖的长期控制。

 

目前,纳入指南的降糖药物种类不断增加,各类新药逐渐在指南中占据了一席之地,中国2010年版指南中首次出现了作用于肠促胰素通路上的DPP-4抑制剂以及GLP-1受体激动剂14,而2017年版指南则新增了SGLT-2抑制剂3

 

在随着这些创新药物在临床上的应用经验不断丰富以及临床证据的不断产生,其在糖尿病治疗中的地位也逐步上升。

 

GLP-1受体激动剂初入中国指南时,仅被定位为三线治疗方案14;到2017年就已提升到二联治疗的地位3。在欧美指南中,GLP-1受体激动剂也被列入二线治疗,在2018 AACE/ACE共识声明中确认了GLP-1 受体激动剂的心血管保护作用15,2018 ADA同样建议合并心血管疾病的T2DM患者把GLP-1受体激动剂作为二甲双胍之后的推荐联合用药16

 

不断出现的降糖新药,为患者构建更为便捷、有效、个性化的降糖方案提供了可能。获益的增加、不良反应的减少以及用药的便捷性将有效提高患者的依从性,有利于患者长期坚持治疗,最终改善患者的治疗效果。

 

PP-MG-CN-0946

 

参考文献

1. Zheng Y, Ley SH, Hu FB. (2018). Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nat Rev Endocrinol. 2018 Feb; 14(2): 88-98. doi: 10.1038/nrendo.2017.151.

2. International Diabetes Federation. (2017). IDF Diabetes Atlas, English Edition 2017. International Diabetes Federation, 2017. Brussels, Belgium. Available at: https://www.idf.org/e-library/epidemiology-research/diabetes-atlas/134-idf-diabetes-atlas-8th-edition.html Last assessed on 2018-07-17.

3. 中华医学会糖尿病学分会. (2018). 中国 2 型糖尿病防治指南(2017 年版).  中华糖尿病杂志, 2018; 10(1): 4-67. doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2018.01.003.

4. Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ. (2016). Pharmacology and therapeutic implications of current drugs for type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2016 Oct; 12(10): 566-92. doi: 10.1038/nrendo.2016.86.

5. SILVIO E, RICHARD M, RICHARD M, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. DIABETES CARE. 2012.

6. 冯波. (2015). 糖尿病患者的用药依从性和糖代谢状况. 中华糖尿病杂志, 2015; 7(9): 590-592. doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2015.09.016.

7. Abdul-Ghani M, Ralph A. Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm? Yes! GLP-1 RAs Should Replace Metformin in the Type 2 Diabetes Algorithm. Diabetes Care. 2017 Aug; 40(8): 1121-1127.  

8. Jia X, Alam M, Ye Y, et al. GLP-1 Receptor Agonists and Cardiovascular Disease: a Meta-Analysis of Recent Cardiac Outcome Trials . Cardiovasc Drugs Ther. 2018; 32(1): 65-72.

9. Nauck MA, HEIMESAAT MM, BEHLE K, et al. Effects of Glucagon-Like Peptide 1 on Counterregulatory Hormone Responses, Cognitive Functions, and Insulin Secretion during Hyperinsulinemic, Stepped Hypoglycemic Clamp Experiments in Healthy Volunteers. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(3):1239-46.

10. Zaccardi F, Htike ZZ, Webb DR et al. Benefits and Harms of Once-Weekly Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist Treatments. Annals of Internal Medicine. 2016;164(2):102-13.

11. 纪立农, 邹大进, 洪天配, et al. (2018). GLP-1 受体激动剂临床应用专家指导意见.  中华糖尿尿病杂志, 2018, 26(5): 353-361. doi: 10.3969/j.issn.1006-6187.2018.05.001.

12. Meier JJ. (2012). GLP‐1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec; 8(12): 728-42.

13. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N et al. Renal Hemodynamic Effect of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Patients With Type 1 Diabetes Mellitus.  Circulation. 2014; 129(5): 587-97.