你真的了解GLP-1吗?

2018-10-15
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β细胞功能与数量是决定糖尿病病情进展的重要因素,GLP-1作为一种肠肽类激素,具有促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素释放,并能改善β细胞功能,从而在降糖药物中占据重要地位。本文将带您了解GLP-1究竟如何发挥其生理作用并被应用在临床治疗中。

 

 

 

除了胰岛素与胰高血糖素,肠促胰素(incretin)在人体血糖平衡的调节同样中也起到重要作用。早在1960年代,有人发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能够刺激更多的胰岛素分泌,因此推测一定存在某种肠道因子可以促进β细胞对口服葡萄糖的反应,从而产生更多胰岛素。直到1969年,这种肠道分泌的胰岛素被正式定义为:肠促胰素效应,而能够产生这种效应的肠道因子则被称为:肠促胰素。

 

 

口服葡萄糖:50 g溶解于400 mL水中

静脉 (IV) 葡萄糖:滴定至与口服给予时相同的血浆葡萄糖浓度

图1、图2分别为静脉输注葡萄糖vs. 口服摄取葡萄糖,均数±SE;*p≤.05。

 

人体的肠促胰素主要有两种,分别是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和促胰岛素多肽(GIP)。目前发现T2DM中GLP-1较GIP具有更强的促进胰岛素分泌作用,且能够抑制胰高血糖素。且有数据显示:T2DM患者餐后GLP-1 AUC 平均值为2464pmol/L/240min,较正常对照(GLP-1 AUC 平均值3066pmol/L/240min)显著降低,提示内源性GLP-1水平较正常人群显著下降[2],而GIP水平接近正常。因此认为GLP-1较GIP更适合称为治疗T2DM的靶点。

 

人体GLP-1主要由位于远端回肠及结肠的L细胞分泌,空腹活性GLP-1水平为5-10pmol/l, 生理情况下进餐后能够升高2-3倍。肠道分泌的GLP-1会有10-15%进入体循环,在循环中活性GLP-1半衰期在2分钟左右,经过DPP-4酶剪切迅速代谢为失活形式GLP-1(9-36)NH2,并由肾脏清除[3][4]。

 

GLP-1通过和广泛表达于靶器官表面的GLP-1受体结合,发挥生物学效应,并参与到多种生理作用的调节中[4][5][6-7]。包括葡萄糖依赖性的胰岛素分泌增加和抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素,二者相互协调,达到调节血糖的作用;且降低心血管危险因素,包括体重、血压和血脂谱;减少肝脏葡萄糖合成;促进外周肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取;延缓胃排空;抑制食欲并增加饱腹感

 

 

此外,GLP-1还能改善β细胞功能和增加β细胞数量的作用,可对T2DM患者的代谢异常进行多方面调控[6]。将人胰岛保存在GLP-1的环境中离体培养5天,能够观察到细胞凋亡的标志性改变---核凝结被GLP-1抑制,且GLP-1培养基中的凋亡细胞数量较对照组明显减少(第3天:6.1% Vs. 15.5%, P<0.01;第5天:68.9% Vs. 18.9%, P<0.01)[8]。在小鼠动物模型中也证实了GLP-1能够通过表皮因子生长受体(EGFR)促进β细胞增殖[9]。由此可见,GLP-1可促进β细胞新生,减少凋亡;促进β细胞再分化,增加数量,从而从糖尿病发病核心---β细胞功能障碍根本改善血糖控制

 

目前,GLP-1对胰岛素和胰高血糖素的葡萄糖依赖性调节作用已被用于开发GLP-1疗法。

 

 

GLP-1RA有别于传统口服降糖药和胰岛素的优势,主要体现在其独特的降糖机制上。它可以根据不同血糖水平,按需调节胰岛素分泌,体现了SMART的降糖机制[10]: 葡萄糖进入细胞后达到一定血糖浓度即可激活葡萄糖激酶,并激发一系列的氧化磷酸化反应,引起细胞内ATP升高,ADP降低,ATP/ADP比值升高,从而触发细胞膜上钙离子通道开放,促进胰岛素的胞吐。

 

在此基础上,GLP-1RA通过和β细胞表面受体结合,刺激G蛋白并激活腺苷酸环化酶(AC),联合葡萄糖依赖的增高的ATP水平,激活环磷酸腺苷(cAMP);升高的cAMP可激活蛋白激酶APKA)并激发一系列级联反应,从而引发离子通道的闭合和开放,进一步促进胰岛素分泌。当血浆葡萄糖> 4mmol/L,限速酶被激活,细胞内ATP/ADP比例增加,引起KATP通道关闭,进而加强GLP-1RA作用途径的影响[10];而血糖浓度较低时,上述反应便无法发生。GLP-1RA如同葡萄糖“感受器”,依赖其浓度来控制胰岛素的释放。

 

GLP-1RA的“SMART”降糖机制[10]

 

对T2DM患者应用0.5pmol/kg/m GLP-1RA治疗,β细胞对血糖的反应即呈现明显的剂量依赖性,而当葡萄糖低于4.5mmol/L时,便不再促进胰岛素分泌[11-12]。而对血糖控制不佳的T2DM患者进行GLP-1RA输注,4小时内可观察到患者胰岛素分泌增加、胰高血糖素分泌减少,血糖水平从输注前的13.1mmol/L降为4.9mmol/L[13]。正因GLP-1RA如此“聪明”的机制,实现了其在强效降糖的同时,也减少了低血糖发生的风险

 

降糖的有效性与安全性,是医师和患者永恒的关注点,GLP-1RA因其独特的smart降糖机制而备受瞩目。GLP-1RA打破了强效降糖后,低血糖发生率高的“困局”。此外,GLP-1RA带来的额外“收获”:减重、保心、护肾,也让患者看到了新希望。2017年新版《中国2型糖尿病防治指南》将GLP-1RA的治疗地位提升至二联选择[14]。

 

在了解GLP-1RA独特作用机制后,让我们一起启用GLP-1RA钥匙,充满期望地打开治疗糖尿病的新大门。

 

PP-MG-CN-0983

 

参考文献:

1. Holst JJ.The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev 87: 1409–1439, 2007.

2. Toft-Nielsen MB, DAMHOLT MB, MADSBAD S et al. Determinants of the Impaired Secretion of Glucagon- Like Peptide-1 in Type 2 Diabetic Patients J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86(8): 3717-23.

3. Holst JJ.The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev 87: 1409–1439, 2007;

4. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157

5. Dunning BE, Foley JE, Ahrén B et al. Alpha cell function in health and disease: influence of glucagon-like peptide-1. Diabetologia. 2005, 48(9): 1700–1713.

6. Smilowitz et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for diabetes mellitus: a role in cardiovascular disease.Circulation. 2014;129(22):2305-2312.】【Kalra S, et al.Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future. Indian J Endocrinol Metab. 2016;20(2):254-267.

7. Gupta.V. Glucagon-like peptide-1 analogues: An overview. Indian J Endocrinol Metab. 2013;17(3):413-421.

8. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B et al. Glucagon-Like Peptide 1 Inhibits Cell Apoptosis and Improves Glucose Responsiveness of Freshly Isolated Human Islets.Endocrinology. 2003 Dec;144(12):5149-58.

9. Fusco J, Xiao X, Prasadan K et al. GLP-1/Exendin-4 induces β-cell proliferation via the epidermal growth factor receptor. Sci Rep. 2017 Aug 22;7(1):9100

10. Pabreja K, Mohd M A , Koole C et al.
Molecular mechanisms underlying physiological and receptor pleiotropic effects mediated by GLP-1R activation. British Journal of Pharmacology. 2014, 171: 1114–1128

11. 陈寒蓓, 林宁, 苏青. GLP-1 类似物的葡萄糖浓度依赖性降糖机制研究. 中国现代医学杂志.2013, 23(15): 15-18.

12. Kjems LL, Holst JJ, Vølund A et al. The Influence of GLP-1 on Glucose-Stimulated Insulin Secretion. Diabetes. 2003, 52(2): 380-386.

13. Nauck MA, Kleine N, Orskov C et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in Type 2 (non-insulin-dependent)
diabetic patients. Diabetologia. 1993, 36: 741-744.

14. 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2017 年版). 中华糖尿病杂志. 2018, 10(1): 4-67