小改变,大不同——GLP-1RA 不同的分子设计带来的临床差异

2019-04-08
3

 

自2012年ADA/EASD共识首次正式提出以患者为中心的血糖管理理念,直至2018年ADA/EASD共识和2019年ADA指南又将以患者为中心的糖尿病管理决策提升到新的高度。从新药研发的角度而言,GLP-1受体激动剂的发展可谓很好的契合了“以患者为中心“的理念,不断更新迭代的新型GLP-1RA问世以更好的满足临床治疗需求。目前国内已有多种GLP-1RA获批上市并投入临床应用,那不同的GLP-1RA在临床应用中又有哪些区别?让我们一起来了解一下。

 

 

目前,有6种GLP-1受体激动剂在中国获批,分别为艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽、艾塞那肽周制剂和度拉糖肽。另外洛塞那肽也于2017.12递交了NDA申请。根据作用时间长短,GLP-1 RA分为短效和长效制剂两大类,短效制剂包括艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽,长效制剂包括度拉糖肽和艾塞那肽周制剂。根据分子骨架结构特点,GLP-1RA可分为两大类: 第一类是基于Exendin-4结构,包括艾塞那肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂;第二类基于天然人GLP-1结构,通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成,包括利拉鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽。这两类的主要区别在于其氨基酸序列与人GLP-1同源性比例差异,其中基于Exendin-4结构的GLP-1RA与人GLP-1同源性仅为50%左右,而基于天然人GLP-1结构的GLP-1RA氨基酸序列同源性较高(图1)。

 

图1   GLP-1RA分类图

 

 

艾塞那肽是一种含有39个氨基酸的Exendin-4同类物,即酰胺化的Exendin-4,与GLP-1约有53%的同源性,平均半衰期约2.4h,因此每日需要多次给药。利司那肽是在Exendin-4 基础上改变得到的GLP-1 类似物:Exendin-4 去掉第38位上的脯氨酸(Pro);39 位的丝氨酸(Ser)上接6 个赖氨酸( Lys)。半衰期较Exendin-4 有所延长,约3 h,因此患者仍需每⽇至少需要1次用药。艾塞那肽周制剂是一种以乳酸-羟乙酸共聚物为载体材料,一般一周给药一次1

 

 

贝那鲁肽是氨基酸序列与人源完全一致的GLP -1药物,贝那鲁肽餐时给药,一天给药3次。利拉鲁肽是基于人GLP-1结构的基础上改变得到,是在天然GLP-1分子结构的基础上把34位赖氨酸替换成精氨酸,并于第26位赖氨酸上增加一个由谷氨酸介导的16碳棕榈酰脂脂酸侧链2,在保留了97%同源性的同时克服了易被DPP-4降解的缺点,使得半衰期延长至13小时,因此利拉鲁肽是每日注射一次的GLP-1受体激动剂3。度拉糖肽则是由GLP-1类似物,连接肽和修饰IgG4Fc结构域三部分组成。其中在GLP-1类似物部分经过第8、22、36位点氨基酸序列修饰,抵抗DPP4酶的降解、增加溶解性并降低免疫原性;连接肽可增加分子空间效能,进一步增强与受体的结合力;经修饰的IgG4Fc结构域可大大降低细胞免疫活性,避免抗体介导的免疫效应,还可以通过增加融合蛋白分子体积,延长药物作用时间4-7

 

 

减少注射次数始终是糖尿病注射药物研发的一大方向。目前在国内已获批的两种周制剂,包括:艾塞那肽周制剂和度拉糖肽。这两种延长半衰期的技术有着明显的区别。艾塞那肽周制剂采用乳酸-羟乙酸共聚物结构,根据微球体药物释放机理制成的,通过药物水化、扩散、聚合物的缓慢崩解来延缓药物释放,延长半衰期达到一周给药一次。度拉糖肽是一种融合蛋白分子,通过经修饰的IgG4 Fc结构域大大增加分子体积,减少肾脏排出,半衰期约5天,做到一周给药一次8,9

 

 

GLP-1RA在临床应用中的作用表现不同,具体体现在以下几个方面:

 

 

影响药物临床疗效的因素多种多样,也包括不同分子结构的差异,具体不同详见下方:

表1 不同GLP-1RA的临床疗效10,11

 

 

由于基于Exendin-4结构的GLP-1RA与人GLP-1同源性为50%左右,因此在治疗过程中产生抗体的几率更高,有数据显示,艾塞那肽治疗的患者约40%~60%可检出抗药抗体,虽然目前抗体的临床意义尚未明确表明,抗体的出现似乎也不会影响GLP-1RA的治疗效果,但有研究表明在抗体高滴度患者中,GLP-1RA对HbA1c 的降低幅度显著低于抗体低滴度患者12。从下图中可以看出基于天然人GLP-1结构的GLP-1RA与人GLP-1同源性越高,抗体产生比例越低13-17

 

图2  不同GLP-1RA的同源性与抗体差异

 

 

治疗依从性是慢性疾病的长期管理的一大重要影响因素。药物剂型、给药次数、针头、操作简便性等可直接影响患者依从性。通过不同的分子设计,一方面可改变GLP-1RA半衰期,延长药物作用时间,从而减少注射次数,提高给药的简便性。

 

图3  不同GLP-1RA的患者依从性18

 

另一方面,可以通过改善药物溶解性,从而简化注射操作过程,改善注射体验。尤其在GLP-1RA周制剂中,由于采用了微球技术,使得艾塞那肽周制剂在注射操作时需要反复悬混以确保充分的药物混匀;而度拉糖肽通过分子结构的修饰改善了溶解度,从而在注射前无需悬混,同时采用的29g针头可进一步减少注射疼痛,另外隐藏针头的设计也可减少患者注射恐惧。

 

表2 不同GLP-1RA注射体验差异19-23

 

 

临床未被满足的治疗需求驱动着创新药物的不断发展演变,GLP-1RA经历了10多年的发展,逐渐改进了分子骨架结构,从而在疗效及安全性上有了更好的临床表现;半衰期的延长和溶解度的提升也进一步简化了治疗方案,改善了治疗体验,使得每周一次的简便治疗得以实现。总体而言,新型GLP-1RAs为糖尿病长期管理提供了又一个优化的临床治疗选择。

 

PP-MG-CN-1066

 

参考文献:

1. DeYoung, et al. Diabetes Technol Ther. 2011;13(11):1145-54.

2. Chia CW,et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Oct;93(10):3703-16.

3. Degn,et al.Diabetes.2004; 53(5):1187-94.

4. Kuritzky et al. Postgrad Med 2014;126:60-72

5. Glaesner et al. Diabetes Metab Res Rev 2010;26:287-96

6. Pabreja et al. Br J Pharmacol 2014;171:1114-28

7. Madsbad et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:394-407

8. Pabreja et al. Br J Pharmacol 2014;171:1114-28.

9. Madsbad et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:394-407.

10. 纪立农,等.中国糖尿病杂志.2018,26(5):353-61.

11. Federici MO, et al. Diabetes Ther. 2018;9(2):789-801.

12. 朱斌,等.药品评价.2014,11(15):43-7.

13. 艾塞那肽FDA说明书.

14. 利司那肽FDA说明书.

15. 利拉鲁肽FDA说明书.

16. 艾塞那肽LARFDA说明书.

17. 度拉糖肽FDA说明书.

18. Bydureon [Prescribing Information]. San Diego, CA: Amylin Pharmaceuticals, LLC; 2017. 

19. Byetta [Prescribing Information]. San Diego, CA: Amylin Pharmaceuticals, LLC; 2015.

20. Adlyxin [Prescribing Information]. Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis; 2016.

21. Victoza [Prescribing Information]. Plainsboro, NJ: Novo Nordisk A/S; 2016.

22. Trulicity [Prescribing Information]. Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC; 2017.

23. Bydureon [Summary of Product Characteristics]. AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Sweden; 2017.