盛锡楠教授专访:靶向与免疫治疗联合或成为肾癌治疗新格局

编者按:近年来,索拉非尼等多种靶向治疗药物相继问世,为晚期肾癌患者带来了更长的生存获益,最近索拉非尼纳入全国医保目录,为国内肾癌患者带来了新的曙光。丁香园就肾癌治疗的发展方向和未来格局相关话题采访了北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任盛锡楠教授,盛教授认为索拉非尼纳入医保将为患者带来更多的治疗机会,未来的肾癌治疗可能是靶向治疗联合免疫治疗的时代。

 

丁香园:索拉非尼的问世使晚期肾癌的治疗局面发生了重大的变化,您能否给我们描述一下过去十年晚期肾癌的治疗变迁?

 

盛锡楠教授:最近十年,晚期肾癌的治疗出现了跨时代的改变。在 2005 年索拉非尼上市前是细胞因子时代,很多人认为晚期肿瘤是一个放、化疗的时代,其实晚期肾癌对放化疗不敏感,有效率很低,但对细胞因子有 5%~15% 的有效率,可以获得一定的中位无进展生存时间(PFS),但疗效还是比较差。

 

以索拉非尼为代表的多靶点靶向药物的问世,使得晚期肾癌的治疗和预后有了显著的改善,中位生存时间从以前的 1 年左右的上升到现在的 2~3 年。在过去的 10 年间,晚期肾癌领域出现了一系列像索拉非尼这样的多靶点药物,美国 FDA 已经批准了 10 种靶向药物用于晚期肾癌的治疗。肾癌已经成为拥有靶向药物最多的瘤种,而且晚期肾癌从单药的治疗到联合治疗,均大幅提高了晚期肾癌的生存期。应该说过去十年是晚期肾癌治疗蓬勃发展的十年,未来也会有更多的药物进入晚期肾癌的领域,患者的生存获益也会得到越来越多的改善。

 

丁香园:索拉非尼对比阿昔替尼治疗转移性肾癌的生存分析结果发表,阿昔替尼组允许在患者能耐受的情况下由 5 mg 加量至 7 mg 甚至 10 mg,索拉非尼组不允许加量,最终阿昔替尼组 PFS 较索拉非尼组长 3.6 个月,但 OS 却短了 1.3 个月,您如何看待这一结果?

 

盛锡楠教授:从研究设计来看,此试验是阿昔替尼在晚期肾癌二线治疗研究取得成功以后,尝试进入一线治疗的随机对照 III 期临床试验。研究选择了索拉非尼作为对照,起初的试验设计可能过高估计了阿昔替尼的疗效,因此最终的结果是失败的。

 

关于这一临床试验中的用药选择,包括药物增量,其实增量对于中国医生、尤其是对索拉非尼的应用是一个比较熟悉的方法,很多患者应用标准剂量索拉非尼治疗以后出现进展,在可以耐受的情况下,可以通过索拉非尼的增量获得至少半年左右的 PFS 延长,对于中国患者而言带来了很大的获益。

 

而在这一研究中并没有进行索拉非尼的增量设计,而是对阿昔替尼治疗耐受的患者进行了增量,从标准的 5 mg bid 逐渐增加到 7 mg bid,最高可以达到 9 mg bid。这一设计的目的其实是希望阿昔替尼治疗组在不断增量情况下尽可能提高 PFS 时间,而索拉非尼对照组就采用了标准剂量,在结果中也有所体现:阿昔替尼通过不断的增量后,似乎 PFS 时间更优一些。

 

但是实际上,对于所有的肿瘤来说,「活得长才是硬道理」,所有的肿瘤患者的终极目标还是总生存时间(OS)。以此目标看,阿昔替尼即使是在早期进行了增量处理,看似 PFS 时间略长,但患者的 OS 并没有得到明显改善,而且略微低于索拉非尼治疗组。

 

研究的总体设计是希望能够快速得到阿昔替尼临床疗效优于索拉非尼的结果,但可能因为对索拉非尼特性不够了解,最终试验失败了。标准剂量的索拉非尼的 PFS 看似比其他药物弱一些,但是通过后续的增量,耐受性好的患者长期服药可以获得生存的改善,为后续的二线治疗、三线治疗提供了治疗的机会。阿昔替尼虽然在一线治疗研究中不停的增量,PFS 略长一点,但并没有总生存的获益。因此从这个角度来说,阿昔替尼在一线治疗并没有超越索拉非尼。

 

丁香园:目前,索拉非尼已经被正式纳入国家医保药品目录,您认为这会对晚期肾癌的治疗带来哪些变化?

 

盛锡楠教授:最近十年,不论是晚期肾癌还是其他实体瘤,靶向药物是最为核心的话题。我们知道在过去,化疗是治疗恶性肿瘤的主要方法,但其疗效已经到了「天花板」。近十年是靶向药物蓬勃发展的时代,靶向药物针对肿瘤发生的特殊机制,作用于相关靶点进行针对性的治疗,取得了许多化疗得不到的疗效。另外,靶向药物大多是口服给药,比较方便,给患者带来了很多获益。

 

所以说靶向药物使很多肿瘤的治疗效果得到了大幅的推进,但不可避免的问题是,新近上市的靶向药物都比较昂贵,患者的经济负担比较重。近期通过医保谈判后,很多靶向药物进入了全国医保目录,为晚期肿瘤患者减轻了很大的一笔费用,使其能够享受到好的治疗,对很多无法承担靶向治疗费用的患者可以带来明显的获益。这对广大的患者是一个特大的好消息,有更多的患者能够有经济能力去负担和接受目前标准的一线靶向药物的治疗。

 

丁香园:肾癌已经成为靶向研究最活跃的领域,您认为未来主要的突破可能是什么方向?

 

盛锡楠教授:晚期肾癌走过了靶向治疗的黄金十年,FDA 目前批准上市的诸多靶向药物也取得了明显的疗效提高。但是肿瘤的治疗永远是无止境的,新的治疗方式、理念不断的在晚期肾癌中开展。

 

免疫治疗尤其是 PD-1/PD-L1 抑制剂已进入晚期肾癌领域,虽然 PD-1 抑制剂在二线治疗中的数据不像靶向药物那么优越,但是与靶向药物联合后,疗效得到迅速的提高。特别在目前的一线治疗的初步数据显示,靶向药物与免疫治疗的联合能显著改善一线靶向治疗的疗效。未来 3~5 年,相应的 III 期临床试验结果公布后,晚期肾癌的治疗可能是靶向治疗与免疫治疗联合的天下。