不知道这类药的心血管结局临床研究?那你就OUT了!

自 2008 年美国食品药品监督管理局(FDA)要求降糖药物进行心血管结局研究(CVOT)以来,新一类降糖药物——钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂已有 3 项 CVOT 研究相继公布结果,其中的结果同中有异。在去年美国心脏病学学会(ACC)发布的专家共识中,SGLT2 抑制剂与二甲双胍一起成为「佩奇」组合,作为合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的糖尿病患者推荐治疗用药。猪年伊始,小编在此给您细细分析一下 SGLT2 抑制剂 CVOT 研究的同与不同~

SGLT2 抑制剂这么火,让其成为热搜的心血管作用你了解吗?

说到 SGLT2 抑制剂,已然是这些年来降糖领域的大明星了。第 1 个在美国上市的 SGLT2 抑制剂为 Canagliflozin(卡格列净),之后相继获批的为 Dapagliflozin(达格列净)、Empagliflozin(恩格列净)以及 Ertugliflozin,其中前 3 个药物已经在中国上市。

其实在心血管领域,SGLT2 抑制剂也多次被权威机构「官宣」,悄然成为 CVD 治疗的冉冉新星。2018 年,ACC 临床决策路径专家共识工作组发布了一项关于 2 型糖尿病(T2DM)合并 ASCVD 患者降低心血管风险新疗法的专家共识。该共识明确指出,对于 ASCVD 合并 T2DM 患者,心内科医生应考虑处方 SGLT2 抑制剂,用于降低主要心血管不良事件(MACE)风险。其中,被推荐应用的 SGLT2 抑制剂包括卡格列净、恩格列净。

从作用机制上,SGLT2 抑制剂的降糖机制为抑制肾小管上的 SGLT2,从而减少葡萄糖重吸收,促进尿葡萄糖排泄,达到降糖效果,而通过排糖起到改善能量平衡的作用也为其带来降低体重、改善体脂含量的效果。与此同时,因为其对葡萄糖重吸收的抑制,增加了共转运的钠离子排泄,使这类药物具有渗透性利尿、增加尿钠排泄的效果,轻度降低血压。因此,尽管目前 SGLT2 抑制剂的心血管获益机制尚未完全明确,但学术界普遍认为,可能正是由于其能够降低血糖、血压、体重、体脂含量等优点,从而改善了 CVD 高危因素。一些研究也同时显示,SGLT2 抑制剂对心肌代谢的改善及心脏前后负荷的降低均为其心血管获益的可能机制。因此,这类药物的心血管获益可能独立于其降糖作用。

SGLT2 抑制剂相继开展 CVOT 研究,结果同中有异

2008 年,FDA 要求新型降糖治疗必须通过 CVOT 研究证明心血管安全性,主要终点为 MACE,必须包含心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中,即 3 点 MACE。目前已经完成并发表的 CVOT 研究分别为恩格列净的 EMPA-REG OUTCOME 研究、卡格列净的 CANVAS 研究以及达格列净的 DECLARE-TIMI 58 研究。

从研究设计上,EMPA-REG OUTCOME 研究与 CANVAS 研究的主要终点均为 3 点 MACE,而 DECLARE-TIMI 58 研究除了 3 点 MACE 之外,在研究进行中还增补了心血管死亡或因心衰而住院这一复合终点作为主要终点。而在入组人群上,三者也有不同,EMPA-REG OUTCOME 研究仅纳入了合并确诊 CVD 的 T2DM 患者,而 CANVAS 研究与 DECLARE–TIMI 58 研究同时纳入了 CVD 一级预防与二级预防的 T2DM 人群,即合并确诊 CVD 及心血管高危风险的 T2DM 患者,更符合真实世界的人群特征。

对于 FDA 要求必须包含的 3 点 MACE,3 项研究结果如何呢?

在总体人群中,EMPA-REG OUTCOME 研究与 CANVAS 研究均证明,与安慰剂相比,恩格列净与卡格列净均可显著减少 MACE 风险达 14%;对于合并 CVD 的患者做进一步分析发现,卡格列净显著降低 MACE 风险达 18%; 而 DECLARE–TIMI 58 研究显示,与安慰剂相比,达格列净在降低 MACE 风险的主要终点上未达到统计学差异(图 1)。合并 CVD 患者的进一步分析,达格列净仍未达到统计学差异(图 2)。


图 1. 3 项 CVOT 研究总体人群 MACE 结局:恩格列净和卡格列净均显著降低 MACE 14%,达格列净 MACE 未达统计学差异


图 2. 3 项 CVOT 研究中 CVD 患者 MACE 结局:卡格列净显著降低 MACE 18%,恩格列净显著降低 14%,达格列净未达统计学差异

将 3 项 CVOT 研究的 MACE 3 点进行拆分统计,CANVAS 研究中的 3 个组分显示出了一致性,均具有下降趋势,表明该研究中 MACE 风险的显著改善是由心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的下降共同驱动;而另 2 项 CVOT 研究均有某一成分呈现升高的趋势(图 3)。


图 3. CANVAS 研究:卡格列净 3 点 MACE 组分变化趋势高度一致

基于此,2018 年 10 月 30 日,FDA 批准了卡格列净在 T2DM 合并确诊 CVD 患者中降低 MACE 风险的适应症。至此,卡格列净成为唯一获得 MACE 获益适应症的口服降糖药,可同时降低心血管死亡、非致死性心肌梗死与非致死性卒中的发生(图 4)。


图 4. 目前 FDA 批准 3 个 SGLT2 抑制剂的心血管获益适应症情况

结语

无论是从作用机制还是临床研究来看,SGLT2 抑制剂均表现出良好的心血管获益效果。正如 2018 ACC 共识推荐,这类药物不仅是降糖药物,同时也可以作为心血管药物。随着 SGLT2 抑制剂心血管获益证据的不断呈现,相信未来其将会在心血管舞台大展宏图,使更多 CVD 患者受益!