心血管保护无觅处,你可想到此药来?

合并 2 型糖尿病(T2DM)的心血管疾病(CVD)患者应如何选择降糖药治疗,科学家们对其探索从未停止。近年来,有一种新型降糖药不仅通过了上市前的评估、上市后的检验,还顺利拿到了美国食品药品监督管理局(FDA)批准的降低主要心血管不良事件(MACE)的适应证,小编今天要为您介绍的就是它!

穿过迷雾,降糖与心血管安全性的探索终获突破

1998 年发表的 UKPDS 研究结果,使人们看到,二甲双胍降低糖尿病相关心血管并发症与死亡风险的作用优于单纯饮食控制、磺脲类药物或胰岛素治疗。UKPDS 研究后续 10 年的随访结果再次证明,二甲双胍强化降糖可以使患者大血管并发症及死亡风险持续获益。然而,2008~2010 年陆续公布的 ACCORD 研究、ADVANCE 研究、VADT 研究结果却让人们看到另一番境象,强化降糖并不一定具有心血管保护作用。几乎在同一时期,罗格列酮可能增加 T2DM 患者心血管事件风险的意外发现也在不断发酵。

是强化降糖不能带来心血管获益?还是现有药物不能实现心血管保护目的?直到 EMPA-REG OUTCOME 研究和 CANVAS 研究相继证实钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂显著降低 T2DM 患者 MACE 发生风险,终于使得口服降糖药在心血管获益方面有了新的突破。

证据!CANVAS 研究证实卡格列净 MACE 获益

CANVAS 研究覆盖 30 个国家或地区 667 个中心,纳入需 CVD 一级与二级预防的 10 142 例 T2DM 患者,其中 35% 有 ≥ 2 个 CVD 危险因素,65% 合并 CVD。结果显示,相比安慰剂组,卡格列净治疗组在总体人群以及合并 CVD 的患者中均能显著降低 MACE,在总体人群以及合并心衰的患者中均能降低心血管死亡或心衰住院风险(图 1)[1]


图 1. CANVAS 研究证实卡格列净心血管获益

欧盟、加拿大、美国相继批准卡格列净 MACE 适应证

基于 CANVAS 研究结果,2018 年 9 月 7 日欧洲委员会(EMA)同意将 MACE 写入卡格列净说明书中,用于 T2DM 患者的 CVD 一级和二级预防。随后,加拿大卫生部和美国 FDA 分别于 2018 年 10 月 17 日和 2018 年 10 月 30 日批准了卡格列净在 T2DM 合并 CVD 患者中降低 MACE 发生的适应证。至此,卡格列净成为全球首个获得 MACE 适应证的口服降糖药,是目前 FDA 批准可同时降低心血管死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死发生的唯一一种 SGLT2 抑制剂。

真实世界研究继续支持卡格列净显著降低心血管事件

之所以能够顺利通过多国卫生行政部门的新适应证审核,除了重磅的 CANVAS 研究,卡格列净心血管获益方面还有一系列来自真实世界的研究证据为其助力。

CVD-REAL 真实世界研究是一项来自 6 个国家超过 30 万例 T2DM 患者的回顾性、观察性队列研究。在纳入的受试者中,87% 既往无 CVD。另外,卡格列净暴露时间占比最高,达 52.7%。结果显示,与其他降糖药相比,使用 SGLT2 抑制剂可显著降低全因死亡风险 51%,降低心衰住院风险 39%,降低心衰住院或全因死亡风险 46%(图 2)[2]。这项研究结果为以卡格列净为代表的 SGLT2 抑制剂积累了 CVD 一级预防的真实世界证据。


图 2. 与其他降糖药相比,SGLT2 抑制剂治疗可降低心血管事件或死亡风险 

2018 年发表的 EASEL 研究入选的受试者均为合并 CVD 的 T2DM 患者。在该研究中,卡格列净使用占比高达 58.1%。结果显示,与非 SGLT2 抑制剂相比,SGLT2 抑制剂组的 MACE 风险显著下降 33%(图 3)[3]。在心血管二级预防中,SGLT2 抑制剂通过这项研究展现出不容忽视的优势。



图 3. 与非 SGLT2 抑制剂相比,SGLT2 抑制剂治疗组的 MACE 风险显著下降 

迄今为止 T2DM 领域规模最大的真实世界研究——OBSERVE-4D 研究纳入美国 4 个医保报销数据库 70 万例 T2DM 患者。结果显示,与非 SGLT2 抑制剂相比,卡格列净在总体人群和伴有 CVD 的人群中,分别降低心衰住院风险达 61% 和 56%(P<0.001)(图 4)[4]


图 4. 与非 SGLT2 抑制剂相比,卡格列净降低患者心衰住院风险 61%,降低确诊 CVD 人群心衰住院风险 56%

中外指南推荐 SGLT2 抑制剂用于 T2DM 合并心衰患者治疗

近年来,以卡格列净为代表的 SGLT2 抑制剂除了陆续在全球各个国家作为降糖药上市,还频频登上国内外心衰指南,用于预防或延缓心衰相关结局(图 5)。


图 5. 国内外心衰指南推荐 SGLT2 抑制剂用于预防或延缓心衰相关结局 

最新版的美国糖尿病协会(ADA)指南指出,在二甲双胍及强化生活方式治疗的基础上,如果 HbA1c 未达标,以 ASCVD、心衰或慢性肾病(CKD)为主的患者,如 eGFR 在恰当水平,优先推荐具有心血管获益 SGLT2 抑制剂为治疗选择(图 6)[5]。在指南推荐的 SGLT2 抑制剂中,包括卡格列净和恩格列净。


图 6. 2019 ADA 指南:以 ASCVD、心衰或 CKD 为主的患者,优先推荐具有心血管获益的 SGLT2 抑制剂 

结 语

无论过去、现在还是未来,合并 T2DM 的 CVD 患者都是临床诊疗中不可忽视的庞大群体。卡格列净上市短短几年时间,已然取得了不斐的成绩,相信随着其证据的不断积累,将会给这个患者群体带来更多的治疗获益。卡格列净(怡可安®)2018 年 7 月已经在中国上市,未来将会造福更多中国患者!

参考文献:

1. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7)644-657.
2. Kosiborod M et al. Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259.
3. Udell JA, et al. Circulation. 2018 Apr 3;137(14):1450-1459.
4. Patrick B, et al. diabetes Obes Metab. 2018:1-13.
5. Davies MJ, et al. Diabetes Care. 2018 Dec;41(12):2669-2701.