如何突破心衰合并糖尿病治疗困境?答案在这里!

编者按:临床上,心衰合并糖尿病患者非常常见,二者互为因果,错综复杂的致病途径更使治疗困难重重。近年来相继发表的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂(SGLT2i)的心血管结局研究(CVOT)揭示了其具有明确的心血管获益,以降低心衰合并糖尿病患者心血管死亡/心衰住院的结果尤为亮眼。本文特邀广东省人民医院黎励文教授解析 SGLT2i 如何突破心衰合并糖尿病的治疗困境。

心衰与糖尿病的交集之路

在相当长的时间内,糖尿病在心血管疾病发病机制中的作用不明确,直到 1979 年 Kannel 和 McGee 使用 Framingham 心脏研究数据,才确定糖尿病是独立的心血管危险因素。这项随访长达 20 年的队列研究发现,在糖尿病患者中,男性发生心衰的相对危险度为 1.82,女性为 3.75[1]。另有一项回顾性队列研究对 8231 例 2 型糖尿病患者和 8845 例非糖尿病患者进行为期 72 个月的评估,两组患者基线时均无充血性心衰,且年龄和性别相当。结果发现,糖尿病患者最终合并充血性心衰的比例高达 14.2%[2]。而心衰合并糖尿病的比例则更高,OPTIMIZE-HF 研究显示,在 48 612 例心衰住院患者中,合并糖尿病者比例达 42%。另外,合并糖尿病的心衰患者住院时间比非糖尿病患者更长 [3](图 1)。可见糖尿病和心衰相互影响、互为因果,形成恶性循环。


图 1. 心衰合并糖尿病、糖尿病合并心衰患者各自的比例

心衰患者血糖管理面临双重挑战

心衰和糖尿病共存成为心内科和内分泌科医生面临的双重挑战,在临床决策上既要兼顾降糖又要考虑护心。循证证据显示,传统口服降糖药中除二甲双胍具有心血管保护作用外,其余能做到不增加心衰风险者,已算是心血管安全性「过关」的药物。近年来陆续上市了多个 DPP-4 抑制剂类口服降糖药,从目前公布的 CVOT 结果来看,这类药物在心衰相关事件方面呈现中性结果,甚至个别药物有增加心衰住院风险的趋势。

但是,降糖治疗改善心血管结局的探索之路并未因此却步。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS 等研究结果的相继公布,使人们惊喜地看到新型口服降糖药 SGLT2i 为心衰合并糖尿病患者带来了显著获益!

大型 RCT 研究证实 SGLT2i 降低心衰合并糖尿病患者临床结局

2015 年,EMPA-REG OUTCOME 研究结果显示,恩格列净可降低 2 型糖尿病患者心血管死亡和心衰住院风险 [4]。2017 年,CANVAS 研究显示,卡格列净显著降低总体 2 型糖尿病人群心血管死亡或心衰住院风险 22%,显著降低合并心衰的 2 型糖尿病人群心血管死亡或心衰住院风险 39%[5]。2019 年,DECLARE-TIMI 58 研究也证实,达格列净可显著降低总体 2 型糖尿病人群心血管死亡或心衰住院风险 17%,显著降低合并心衰的 2 型糖尿病人群心血管死亡或心衰住院风险 21%[6](图 2)。

图2. 3个SGLT2iCVOT研究均证实其显著心衰获益

至此,3个SGLT2i均观察到了心衰获益,证实这类降糖药确实具有保护心血管、降低心衰风险的作用。那么,让我们看看它的作用机制,从根源上探寻获得上述获益的原因。

SGLT2i机制独特,保心护肾双重获益

对于2型糖尿病患者来说,高血糖诱导肾小管中的SGLT2高表达,引起葡萄糖重吸收增加,肾糖阈升高。此时更多的钠和葡萄糖被SGLT2共同转运,重吸收增加,引起水钠潴留,并通过管球反馈引起肾小球超滤过。另外,由于胰岛素抵抗,较高的循环胰岛素水平作用在肾脏也可导致水钠潴留、循环血容量增加,增加其心血管和肾脏压力。而SGLT2i可通过减少近端肾小管对钠的重吸收,减轻水钠潴留,并恢复管球反馈,从而降低肾小球超滤和高灌注,长期保存肾小球功能,在2型糖尿病患者中发挥对心血管和肾脏的益处[7](图3)。


图 3. SGLT2i 带来心血管、肾脏多重获益的可能机制

总 结:

糖尿病与心衰并存可导致不良结局,增加患者死亡率。以卡格列净(怡可安®)为代表的 SGLT2i 具有独特的肾脏排糖机制,减少水钠潴留,为患者带来心肾获益。目前,该类药物已经在中国上市,相信随着 SGLT2i 使用经验的不断积累,未来会使更多中国患者从中获益。

 

参考文献:

1. Kannel WB, McGee DL. JAMA. 1979 May 11;241(19):2035-8.
2. Nichols GA, Gullion CM, Koro CE, et al. Diabetes Care. 2004 Aug;27(8):1879-84.
3. Greenberg BH, Abraham WT, Albert NM, et al. Am Heart J. 2007 Aug;154(2):277.e1-8.
4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28.
5. Rådholm K, Figtree G, Perkovic V, et al. Circulation. 2018 Jul 31;138(5):458-468.
6. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357.
7. Sattar N, McGuire DK. Circulation. 2018 Jul 3;138(1):7-9.