冠心病合并糖尿病治疗有了「心」武器

编者按:临床实践中,冠心病合并 2 型糖尿病(T2DM)的情况十分常见。这类患者在选择治疗药物时,应注意心血管安全性,优先考虑具有心血管获益证据的降糖药。近年来,相继发表的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂的心血管结局研究(CVOT)揭示了这类降糖新药具有明确的心血管获益,并受到众多国内外权威指南的推荐,成为冠心病合并糖尿病患者治疗的「心」武器。本文特邀著名专家董建增教授为我们解析这一「心」武器。

 

任重道远:心血管疾病负担和 MACE 重要性

世界范围内,心血管疾病(CVD)「大肆虐」。2017 年全球疾病负担报告 [1] 显示,慢病致全球七成人死亡。其中,心脑血管疾病居首位,造成全球死亡人数高达 1760 万。2017 年中国心血管病报告 [2] 显示,中国心脑血管病患病率处于持续上升阶段,推算 CVD 现患人数达 2.9 亿。欧洲心脏调查 [3] 和中国心脏调查 [4] 均表明,CVD 与糖尿病常相伴存在,约 50% 以上的 CVD 患者合并糖尿病。一项对 102 项前瞻性研究近 70 万人的数据荟萃分析 [5] 显示,糖尿病患者的 CVD 死亡风险是不合并糖尿病患者的 2 倍。另有研究发现,糖尿病与 CVD 并存,相当于双倍的寿命损失 [6]

自 2008 年起,美国食品药品监督管理局(FDA)出台指导原则 [7],要求所有 T2DM 治疗药物均需评估心血管安全性,研究终点必须包括心血管死亡、心肌梗死和卒中,即 3 点主要心血管不良事件(MACE)。3 点 MACE 是心血管研究中常用的主要复合终点 [8]。经典的 3 点 MACE 定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点 [9]。2014 年一项研究 [10] 发现,从患者角度出发,3 点 MACE 组分的重要性高于其他组分如冠状动脉血运重建、心绞痛住院等。随后揭晓的一系列 CVOT 研究统一使用 3 点 MACE 作为主要复合终点(图 1)[11-14]。Marx N 等人指出,3 点 MACE 的主要结果在统计效率、操作复杂性、每个组成部分结果的诊断精确性等方面,可能比含有其他终点的 4 点 MACE 具有更好的平衡性 [11]


图 1. 一系列 CVOT 研究统一使用 3 点 MACE 作为主要复合终点

柳暗花明:新型降糖药为心血管治疗领域带来「新希冀」

UKPDS 研究 [15] 发现,HbA1c>7.0% 与大血管及微血管并发症风险显著升高相关,而降低 HbA1c 可显著减少 CVD 发生风险,使心衰、全因死亡、心肌梗死和卒中分别下降 16%、14%、14% 和 12%。然而,部分降糖药物带来低血糖及体重增加等副作用,给患者带来心血管风险。比如,ACCORD 研究中观察到,相比标准治疗组,强化治疗组患者中低血糖、体重增加等副作用发生风险明显升高。普遍认为,这是造成 ACCORD 研究全因死亡风险增加的可能原因之一 [16]

2018 年 Circulation 杂志发文 [17] 指出,我们需要重新思考糖尿病对 CVD 的影响,除了关注能量代谢机制,还应考虑血液动力学机制,即容量状态/血液动力学和肾小球应激增加对心衰和肾脏疾病的影响。T2DM 患者能量过剩可导致多种高危风险因素,如血糖升高、低血糖风险增加、体重增加、血压升高,进而增加心血管风险。因此,CVD 合并糖尿病患者的血糖管理,需要兼顾有效控糖和低血糖风险的平衡、心血管和心衰风险因素的管理、以及循证医学证实的心血管获益(包括 3 点 MACE 和心衰)。而 DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂和 SGLT2 抑制剂等新型降糖药的出现,逐渐能够满足 CVD 合并 T2DM 患者的血糖管理需求(表 1)。


表 1. 新型降糖药逐渐能够满足 CVD 合并 T2DM 患者的血糖管理需求

降糖「心」策:SGLT2 抑制剂是冠心病合并糖尿病患者的「心」武器

2017 年,JACC 上发表的一篇文章 [18] 就提出糖尿病和 CVD 治疗的新模式,推荐 CVD 患者应常规检测 HbA1c,T2DM 患者也应筛查 CVD。若无禁忌证,应考虑使用具有心血管获益证据的 SGLT2 抑制剂或 GLP-1 受体激动剂治疗。2018 年美国心血管病学学会(ACC)首份共识 [19] 推荐,糖尿病合并 ASCVD 的成人患者应使用 SGLT2 抑制剂或 GLP-1 受体激动剂以期得到最优治疗。共识指出,有证据表明,SGLT2 抑制剂卡格列净和恩格列净可改善糖尿病患者心血管结局。2019 年美国糖尿病协会(ADA)指南 [20] 推荐,在以 ASCVD、心衰和慢性肾病为主的患者中,优先考虑已证实具有心血管获益的 SGLT2 抑制剂,包括卡格列净和恩格列净。

自 2015 年起,SGLT2 抑制剂有 3 项 CVOT 研究相继完成,包括恩格列净的 EMPA-REG OUTCOME 研究 [21]、卡格列净的 CANVAS 研究 [22] 和达格列净的 DECLARE-TIMI 58 研究 [13],均证实这类药物可显著降低 T2DM 患者的心血管风险。当然,研究结果同中有异。与安慰剂相比,在总体人群中,恩格列净和卡格列净均显著降低 MACE 风险达 14%;对合并 CVD 的患者进一步分析发现,卡格列净显著降低 MACE 风险达 18%,恩格列净降低 MACE 风险仍为 14%;无论在总体人群还是合并 CVD 的人群中,达格列净在降低 MACE 风险方面均未达统计学差异。对 3 项 CVOT 研究的 3 点 MACE 组分分析可见,CANVAS 研究中的心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中均呈下降趋势,共同驱动了 MACE 风险的下降,而另 2 项 CVOT 研究中均有某一组分呈升高趋势(图 2)。基于此,卡格列净成为全球首个获批 MACE 说明书适应症的口服降糖药,可用于 T2DM 患者的 CVD 一级和二级预防(图 3)。


图 2. CANVAS 研究:卡格列净 3 点 MACE 组分显示一致性


图 3. 卡格列净成为全球首个获批 MACE 说明书适应症的口服降糖药,可用于 T2DM 患者的 CVD 一级和二级预防

另有多项研究表明,卡格列净在降糖的同时有效改善心血管风险因素,如降低体重和血压 [22-26]。EASEL 研究 [27] 在真实世界中探讨 SGLT2 抑制剂在合并 CVD 的 T2DM 患者中二级预防的作用,卡格列净使用占比高达 58.1%。结果显示,与非 SGLT2 抑制剂相比,SGLT2 抑制剂治疗组 MACE 风险下降 33%。卡格列净减入促排、降糖减重、心肾皆怡的特点,使之符合 CVD 合并糖尿病患者的血糖管理需求。

结语

全球 CVD 负担严重,CVD 合并糖尿病会增加患者死亡风险。MACE 是 CVOT 研究常用的评估指标,对评估降糖药物的心血管获益具有重要意义。部分传统药物在降糖的同时会增加体重和低血糖风险,导致心血管风险增加。而部分 GLP-1 受体激动剂和 SGLT2 抑制剂有 MACE 获益,能够满足 CVD 合并糖尿病患者的治疗需求。SGLT2 抑制剂是首个证实具有心血管获益的降糖药。其中,卡格列净心血管获益更全面,涵盖人群更广泛,在 CVD 的一级和二级预防方面均有益。

参考文献

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