糖尿病肾脏病综合管理,这个药可谓「一举多得」

编者按:糖尿病肾脏病的管理是一门综合艺术,需兼顾血糖管理和肾脏保护两大使命,还要重视其他危险因素和靶器官损害。那么,糖尿病肾脏病综合管理主要包括哪些措施?近年来新上市的 SGLT2 抑制剂卡格列净的应用优势是什么?其与传统的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂应如何在临床上使用?本刊特邀解放军肾脏病研究所所长、海军军医大学长征医院肾内科梅长林教授从肾内科专家的角度进行了解析。

——海军军医大学长征医院梅长林教授专访

Q:目前,临床上对于糖尿病肾脏病的综合管理主要体现在哪些方面?您认为卡格列净在糖尿病肾脏病综合管理方面的优势是什么?

梅长林教授:糖尿病肾脏病的综合管理涉及生活方式干预、代谢紊乱控制和靶器官保护。在生活方式干预方面,有蛋白尿者应控制蛋白质的摄入(0.6~0.8 g/kg/d),高盐饮食者需限制盐的摄入(3~5 g/d),同时需适当运动、戒烟、保持 BMI 在 22~25 kg/m2。在代谢紊乱控制方面,最重要的是高血糖管理,需将血糖控制在目标范围,如空腹血糖<6.5 mmol/L,HbA1c<6.5%、老年人 HbA1c 可<7%。糖尿病患者还存在其他代谢紊乱,如高脂血症、高尿酸血症等,都应控制在目标范围内。糖尿病引起的靶器官损害主要包括大血管病变和微血管病变,前者主要是指冠心病、高血压、脑卒中等,后者最常见的是视网膜病变和肾脏病变。在糖尿病肾脏病管理方面,除控制血糖外,还要使用改善肾脏微循环和血流动力学的药物来降低蛋白尿、保护肾功能,临床上应用最广泛的是 RAAS 抑制剂。所以,糖尿病肾脏病的管理应该是全程综合管理。

对于糖尿病肾脏病,特别是糖尿病早中期,卡格列净等 SGLT2 抑制剂是非常适宜的一类药物。糖尿病患者存在多种代谢紊乱,而卡格列净可通过抑制肾小管葡萄糖的重吸收发挥降糖作用;通过利钠利水作用来降低伴有高血压患者的血压水平;同时,其还会影响血脂,如可降低甘油三酯水平;通过肾脏尿量的增加以及葡萄糖转运的抑制,减少尿酸的重吸收,进而减少糖尿病患者高尿酸血症以及痛风的发生风险;另外,还可减轻体重。此外,由于卡格列净作用的靶器官是肾脏,故除了纠正上述代谢紊乱以外,还能够改善肾脏血流动力学,特别是肾脏内部的管球反馈机制,解除肾小球的「三高」状态(高灌注、高滤过、高压力),这是其独特作用优势。

Q:随着研究深入,人们对糖尿病肾脏病发病机制的关注逐渐从肾小球向肾小管转移。和 RAAS 抑制剂类似,SGLT2 抑制剂也能够解除肾小球的「三高」状态。您如何看待 RAAS 抑制剂与 SGLT2 抑制剂在糖尿病肾脏病患者管理中的地位?

梅长林教授:从上世纪 90 年代起,RAAS 抑制剂的肾脏保护作用就受到了大家的关注。而且,无论其对肾小球的作用,还是对肾小管和间质成纤维细胞的作用,都开展了比较充分且深入的研究。糖尿病肾脏病时,肾脏中的 RAAS 主要产生的活性物质是血管紧张素Ⅱ,它引起的肾脏损害分为血流动力学和非血流动力学两个方面。前者是指对肾小球的影响,出球小动脉收缩程度高于入球小动脉,导致入球小动脉相对扩张,使肾小球出现「三高」状态。后者包括刺激系膜细胞、肾间质成纤维细胞的增殖,还可引起氧化应激等多种病理生理改变。因此,无论基础研究还是临床研究,都证实了 RAAS 抑制剂的有益作用。

与 RAAS 抑制剂相比,近年来问世的 SGLT2 抑制剂提供了「少而精」的循证医学证据,如大型的 CVOT 研究和降糖药中的首个 ROT 研究——CREDENCE 研究,均证实了这类药的心肾获益。从作用机制来看,我们对这类药物抱有很大的希望。因为它的作用机制比较清楚,抑制了肾脏葡萄糖的重新收,使其负荷减轻,耗氧减少,进而使氧化应激、线粒体应激、内质网应激都减轻,这对降低蛋白尿、改善肾功能都有益。未来,我们需开展更多研究来进一步了解 SGLT2 抑制剂的作用,为其临床应用积累更多的循证证据。

Q:CREDENCE 研究结果 4 月 15 日公布之后,美国两大权威机构均迅速做出反应。5 月 22 日,FDA 接受了卡格列净用于 T2DM 合并 CKD 的补充新药申请。另外,关于截肢安全性的说明书变更材料也已提交。6 月 3 日,ADA 指南再次更新,将 SGLT2 抑制剂用于 T2DM 合并糖尿病肾脏病的证据推荐等级由 C 级提高到 A 级。您如何评价 CREDENCE 研究对于相关指南和卡格列净适应症所带来的影响?

梅长林教授:无论 CREDENCE 研究结果在 4 月 15 日的公布,还是 ADA 指南基于 CREDENCE 研究结果将其推荐证据等级由 C 级提高到 A 级,肯定有助于大大提高广大内分泌科和肾科临床医生对此类药物的认识,并促进其在临床的广泛使用。我相信,随着卡格列净在我国的应用增加和临床经验的积累,或将推动其在国内指南地位的提升,带来更多的患者获益。