岂止降糖,这个药还能保心护肾呢!来听听权威专家的评价

编者按:在 CREDENCE 研究中,除了观察到主要终点——肾脏硬终点的显著获益,在次要终点中也看到了心血管结局的显著获益。从心内科、内分泌科和肾内科专家的角度,应如何评价这项研究的心血管结局发现?对于相关指南、适用人群和临床实践会带来什么影响?本刊特邀首都医科大学附属北京安贞医院心内科董建增教授、北京协和医院内分泌科肖新华教授和中国人民解放军总医院肾脏病科蔡广研教授进行了专业解析。


从左到右:蔡广研教授、董建增教授、肖新华教授

Q:CREDENCE 研究是全球首个在降糖药中进行的以肾脏硬终点为主要终点的随机对照研究,达到了预期的优效结果。研究在次要终点中还观察了心血管结局,发现卡格列净治疗可降低 3 点 MACE(心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中)风险 20%,降低心血管死亡或心衰住院风险 31%,降低心衰住院风险 39%。您如何评价这项研究的心血管结局发现?

肖新华教授:CANVAS 研究与 CREDENCE 研究纳入的人群不同,CANVAS 研究人群大部分有心血管疾病,一部分有肾脏疾病,最终看到了卡格列净对主要终点 3 点 MACE 的显著获益,同时也看到了次要终点肾脏获益。但是,CANVAS 研究结果只能解释卡格列净的心脏获益,这个证据很充分;对于肾脏获益,次要终点的证据力度不够。CREDENCE 研究专门在 2 型糖尿病(T2DM)合并慢性肾脏病(CKD)人群中观察到了卡格列净对肾脏硬终点的明显获益,次要终点 3 点 MACE 也是获益的。这两项研究虽然纳入的研究人群不同,但结果是互相印证的。

董建增教授:我们知道,肾脏疾病和心血管疾病尤其心衰之间关系密切,心肾综合征就是指肾脏疾病会导致心功能损害、心衰,心衰同样也会合并肾脏疾病。CREDENCE 研究在降低肾脏主要终点的同时,次要终点也显著下降,包括 3 点 MACE 风险降低 20%,心血管死亡或心衰住院风险降低 31%,心衰住院风险降低 39%,这些都是非常明显的心血管获益。这个结果在 CANVAS 研究中也有证明和体现。所以,卡格列净等 SGLT2 抑制剂在心血管疾病方面有非常好的应用前景,尤其是在合并心衰的患者中。

Q:现在,卡格列净成为唯一在心血管硬终点研究和肾脏硬终点研究中均发现心血管获益的降糖药。您认为,CREDENCE 研究结果的公布,是否会进一步扩大卡格列净的适用人群?

肖新华教授:糖尿病肾病的临床治疗手段相对有限,现在唯一有肾脏保护证据的是 RAAS 抑制剂。但是,RAAS 抑制剂的肾脏保护作用也有限,仅可降低风险 30%~50%。所以,我们迫切需要有更多选择来更好地降低糖尿病肾病的发生和发展。SGLT2 抑制剂被证实有很好的肾脏保护作用,特别是以肾脏结局为硬终点的 CREDENCE 研究结果的问世,对糖尿病肾病的治疗提供了非常大的帮助。而且,无论是在心血管结局研究 CANVAS 研究,还是在肾脏结局研究 CREDENCE 研究中,均证实了卡格列净对心肾的确切保护效应,循证证据非常充分。这两项研究结果的公布,应该会扩大卡格列净的临床适用人群,特别是对肾脏疾病人群适应症的申请。

需指出的是,CREDENCE 研究是在 RAAS 抑制剂充分应用的基础上,发现卡格列净可进一步带来 30% 的肾脏硬终点获益,这是非常了不起的,为临床糖尿病肾病治疗提供了一个非常好的有力武器。我相信,基于这种循证证据,其指南推荐地位和应用人群应该会得到提升与扩大。

Q:CREDENCE 研究纳入的患者属于肾脏疾病风险极高危患者。在这类人群中,在使用肾脏保护标准治疗包括 RAAS 抑制剂的基础上,还发现卡格列净治疗可带来明显肾脏获益。在肾内科,符合 CREDENCE 研究受试者入选标准的患者很多。您认为,CREDENCE 研究证据是否会影响、以及如何影响肾内科患者的治疗策略?

蔡广研教授:CREDENCE 研究和以往 SGLT2 抑制剂研究最大的不同在于它是以肾脏硬终点作为主要终点。而且,从肾脏专科角度,入组的是一些进展性肾病患者,eGFR 在 30~90 ml/min/1.73 m2,UACR 300~5000 mg/g,患者有肾病进展的危险因素。对于这些患者,目前除了对有明确病因者进行病因治疗,RAAS 抑制剂是延缓疾病进展最确切有效的治疗手段。CREDENCE 研究一个显著的亮点就是所有患者使用了足量的 RAAS 抑制剂,在这个基础上进一步观察应用 SGLT2 抑制剂卡格列净能否额外获得肾保护效果,这个难度比较大。结果显示,卡格列净依然具有肾保护作用。应该说,这为临床治疗此类患者提供了一种新的选择,对现有临床治疗是一个很大的提高和改进。

Q:结合 CREDENCE 研究和 CANVAS 研究结果,对于心内科就诊合并糖尿病的心血管疾病患者,您在选择降糖治疗时会如何使用这种药物?

董建增教授:多年来,证明降糖治疗对心血管事件有明显益处的证据有限,尤其有些降糖药可能增加心衰住院风险。卡格列净等 SGLT2 抑制剂开展的随机对照研究发现其有明显的心血管获益,使得糖尿病治疗领域取得了极大进展。尤其在心衰领域,大家特别关注这种降糖药。这不仅是从降糖方面考虑,更重要的是它可能能够调节心衰的体液和组织液平衡,对心衰患者益处更大。另外,SGLT2 抑制剂治疗不会引起低血糖,没有糖尿病的心衰患者使用可能也会有一定的作用,通过渗透性利尿减少体液含量,对改善包括肺气体交换、心肌组织等各种组织代谢或功能可能都有一定的意义。

Q:尿蛋白水平增高或肾功能受损的人群,发生心脑血管疾病和死亡的风险会明显增加。CREDENCE 研究不仅看到了卡格列净的肾脏硬终点获益,也看到了心血管获益。基于 CREDENCE 研究结果,在肾内科,对于合并心血管疾病或心血管高风险的患者,您是否会考虑采用卡格列净进行治疗?

蔡广研教授:对于 CKD 患者来说,最重要的风险不只是走向终末期肾病、尿毒症、透析,更重要的是合并肾外重要器官的并发症,其中心脑血管并发症最突出,这是导致肾病患者过早死亡的首要原因。CREDENCE 研究入组的是糖尿病患者,合并了肾脏损害,也具有心脑血管高危风险。大量蛋白尿和 eGFR 减退本身就是心脑血管疾病的高危因素。在应用足量 RAAS 抑制剂和其他各种传统心脑保护药物的基础上,卡格列净研究的次要终点显示可以进一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中的发生风险。所以,对于进展期的 T2DM 合并 CKD 的患者,临床上应推荐其在治疗方案中应用 SGLT2 抑制剂卡格列净。

Q:您认为,CREDENCE 研究结果的发布,是否会推动肾科指南的更新?

蔡广研教授:因为 CREDENCE 研究证据比较强,它是一项国际多中心、前瞻性、大样本研究,又有明确的肾脏硬终点,所以毫无疑问对指南更新会有所影响,但修订的程度和语气可能还需结合其他临床实践并由专家群体共同商定。卡格列净是作为降糖药物问世的,但它对心肾终点事件的保护肯定不局限于降糖的作用,应该还有额外机制。卡格列净等 SGLT2 抑制剂是通过管球反馈机制的生理性调控,减少肾小球局部的高灌注、高滤过、高滤压来发挥保护作用的,这个理念的更新更为重要。