中国区负责人张宏教授:从肾内科角度,CREDENCE研究该怎么看?

导语

近日,全球首个降糖药的肾脏结局研究 CREDENCE 结果公布,本刊已陆续发布系列相关文章。临床上,肾内科与内分泌科同为糖尿病肾病治疗的主战场,本次特别邀请 CREDENCE 研究中国区负责人、北京大学第一医院肾科专家张宏教授,从肾内科角度来解析 CREDENCE 研究结果及其临床启示。


张宏教授 北京大学第一医院

CREDENCE 研究主要肾脏结果一览

CREDENCE 研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,共纳入 4401 例 2 型糖尿病(T2DM)合并慢性肾脏病(CKD)患者,在标准治疗基础上,以 1:1 比例随机接受卡格列净 100 mg/d(n = 2202)或安慰剂(n = 2199)治疗。基线时,绝大多数患者接受了包括 RAAS 抑制剂在内的 CKD 标准治疗,其中 ACEI 或 ARB 达到每日最大耐受剂量。

与安慰剂相比,卡格列净:

显著降低主要终点——肾脏复合硬终点(终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡)风险达 30%P = 0.00001);

显著降低肾脏特异性复合终点(终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏死亡)风险达 34%P<0.001);

显著降低终末期肾病风险达 32%P = 0.002);

有效降低白蛋白尿(UACR)达 32%(95%CI:-36~-28);

显著延缓 eGFR 下降,每年 2.74 ml/min/1.73 m2

降低透析、肾脏移植或肾脏死亡风险达 28%(95%CI:0.54~0.97)。

亚组分析显示,不同肾功能或蛋白尿水平的患者经卡格列净治疗后,终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的主要终点风险均有降低

此外,CREDENCE 研究再次验证了卡格列净的心血管获益(显著降低 MACE 和心衰风险),小结如下:

既往 CVOT 研究也有肾脏终点,CREDENCE 研究又有何特殊?

1. 终点事件级别不同:CREDENCE 是真正以肾脏硬终点为主要终点的研究

首先,从设计上来说,已完成的 SGLT2 抑制剂 CVOT 研究(包括 EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program 和 DECLARE)虽然也显示该类药物的肾脏保护效应,但肾脏结局均非主要终点,而是次要终点或事后分析。以 DECLARE 研究为例,其主要终点为心血管结局,肾脏结局仅为次要终点。而 CREDENCE 研究则明显不同,这是降糖药物中第一项以肾脏结局作为主要终点的 RCT 研究,所以其得出的肾脏保护作用的结论较 CVOT 研究更有力,支持卡格列净具有强的肾脏保护作用,可降低真正的肾脏硬终点

2. 纳入人群差异大:CREDENCE 研究专门针对肾病高危人群

其次,从入选人群特点来看,CVOT 主要针对心血管高危人群,而 CREDENCE 研究则专门针对肾病高危人群,这是两个完全不同类型的研究人群。CREDENCE 研究中,基线时患者平均 eGFR 56 ml/min/1.73 m2,60% 患者 eGFR<60 ml/min/1.73 m2,中位 UACR 为 927 mg/g,约 90% 患者 UACR>300 mg/g。可以看出,与已完成的 CVOT 研究相比,CREDENCE 入组患者基线肾功能水平更低、尿蛋白水平更高。在这类肾脏高危人群中能够有延缓肾脏疾病进展的硬终点获益,CREDENCE 研究意义非凡。

因此,无论从研究设计还是入组人群来看,CVOT研究的肾脏终点结果均无法与CREDENCE研究相提并论。迄今为止,CREDENCE研究是首个也是唯一得出降糖药物肾脏硬终点获益的临床研究,卡格列净也因此成为全球首个肾脏硬终点获益的降糖药。

CREDENCE研究会否改变糖尿病肾病的治疗原则,推动肾脏指南更新?

值得注意的是,CREDENCE研究是在目前标准治疗基础上,包括降糖、降压、降脂、抗血小板治疗,且使用RAAS抑制剂的比例在99%以上,加用卡格列净后仍获得了额外的肾脏和心血管获益,这个结果充分肯定了卡格列净的肾脏保护作用。我相信该研究结果将来肯定会加入糖尿病合并肾脏病治疗指南中,这相当于ⅠA级别证据,指南会有所更新。而在临床实践中,实际应用可能会先于指南。在肾科就诊的糖尿病肾病患者更偏晚期一点,更符合CREDENCE研究入组患者的情况。

对临床上不同程度肾功能损害的患者,卡格列净都能带来获益吗?

CREDENCE研究中,入组患者eGFR处于30~90 ml/min/1.73 m2,其中27%患者eGFR 30~45 ml/min/1.73 m2。亚组分析结果显示,对于不同eGFR亚组患者,卡格列净均能降低肾脏事件风险。而对于eGFR 30~45 ml/min/1.73 m2的患者,卡格列净显著降低主要终点风险达25%。在临床实践中,至少基于这项研究,对于类似患者可考虑在标准治疗基础上联合应用卡格列净。需要指出,虽刚开始用药时eGFR可能会有所下降,临床上需密切关注容量变化,但长期应用卡格列净可显著延缓eGFR下降。

卡格列净肾脏保护的机制可能有哪些?

从目前证据来看,管球反馈是卡格列净肾脏保护的最主要机制。卡格列净通过改善管球平衡,减少入球小动脉的扩张程度,降低肾小球囊内压,从而发挥肾脏保护作用。但除此之外,卡格列净还可通过降糖、降压、减少容量等多重作用来保护肾脏。目前的实验室研究和临床试验还支持,卡格列净可减少氧化应激,降低肾内局部RAAS活性,并有抗炎、抗纤维化的作用,但具体更多机制仍需进一步探索。