大咖谈:SGLT2抑制剂——T2DM合并CKD患者的巨大福音

导语

CREDENCE 研究于 2019 年 4 月的世界肾脏病大会(WCN)上重磅公布。研究发现,钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂卡格列净显著降低肾脏复合硬终点事件风险达 30%,并再次印证了 CANVAS 研究的心血管硬终点获益结果,成为各大学术会议争相讨论的热点。

FDA 批准卡格列净肾病适应症

基于 CREDENCE 研究结果,2019 年 9 月 30 日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了卡格列净(怡可安)肾病获益适应症:卡格列净用于 2 型糖尿病和糖尿病肾病伴白蛋白尿成人患者,降低终末期肾病、血清肌酐倍增、心血管死亡以及心衰住院风险。eGFR30-45 ml/min/1.73m2 且合并蛋白尿的患者不再是「不建议使用」人群,该类人群推荐卡格列净 100 mg/d 的剂量。

本次特邀中国科学院、南方医科大学南方医院侯凡凡院士和复旦大学附属华山医院的郝传明教授两位大咖接受采访,侯凡凡院士分享了糖尿病合并慢性肾病领域的研究进展,并寄语年轻医务工作者;郝传明教授对 CREDENCE 研究进行解读,并探讨了 SGLT2 抑制剂在临床实践中的重要价值

侯凡凡院士:SGLT2 抑制剂是近 20 年来糖尿病合并慢性肾病治疗领域最重要的进展 ——中国科学院、南方医科大学南方医院侯凡凡院士专访

Q:糖尿病是中国成人慢性肾脏病(CKD)的主要原因之一,同时糖尿病患者 CKD 发生风险也会较糖代谢正常的人群显著增加,有不少糖尿病患者最终发展为糖尿病肾病。侯教授,能否请您谈谈目前糖尿病肾病治疗手段进展及未被满足的需求?

侯凡凡院士:据 2016 年 WHO 糖尿病数据报告,全球范围内约有 4.22 亿的成年人罹患糖尿病,而中国患者占据了四分之一。糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一,其增加了糖尿病患者治疗的复杂性,并严重影响患者预后。长期以来糖尿病肾病的治疗方法有限,主要以肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂为主,它具有保护肾脏、减少蛋白尿、降低血压的作用。过去 20 年,一直未出现与 2 型糖尿病(T2DM)合并 CKD 防治相关的重大突破。

目前临床上面临的问题有两个:第一,缺乏更好的预测手段,筛查具有微血管并发症高危风险的糖尿病患者。第二,缺乏有效干预手段。目前糖尿病肾病阶段的主要治疗措施仅为对症治疗,如降低血糖、降低血压等,以延缓糖尿病肾病进展至终末期肾脏病(ESKD)。一旦发展至 ESKD,患者只能依靠透析维持生命。据研究统计,糖尿病肾病透析患者的两年存活率仅为肾炎发展至 ESKD 患者的 50%。因此糖尿病肾病的防治是全球肾脏病学者、心血管病学者高度关注的问题,也是亟待解决的问题。

Q:WCN 公布的肾脏结局研究 CREDENCE 证实了卡格列净的肾脏硬终点获益,ADA 指南针对 CREDENCE 研究做出了实时更新,能否请您谈一下 SGLT2 抑制剂这一类药物在治疗糖尿病肾病的优势?

侯凡凡院士SGLT2 抑制剂的出现是革命性的,它是 20 年来糖尿病肾病治疗领域的重大进展。CREDENCE 研究证实,SGLT2 抑制剂可以降糖、降压,有效减少蛋白尿,保护肾脏,显著降低肾脏事件风险,同时降低心血管事件风险,且安全性良好。「一药多靶」,这对于肾内科医生来说是个福音。

此外,CREDENCE 研究证实,在 RAAS 阻断剂的基础上联用 SGLT2 抑制剂卡格列净后可以进一步消除残余风险,获得额外的肾脏和心血管获益。

安全性方面,CREDENCE 研究表明,经过一系列调整措施后(常规进行足部检查、出现足部感染等并发症时暂时停用药物、排除入组前有截肢史的患者),卡格列净不增加截肢风险,这提示,在排除了截肢高风险人群之后,使用卡格列净是安全的。

CREDENCE 研究结果的发布,将会更好地指导临床医生在肾病高风险人群中使用这类药物,特别是卡格列净。也期待进一步的研究展开以探讨除糖尿病肾病以外的其他获益人群,以便充分利用 SGLT2 抑制剂。

Q:您在肾病领域耕耘数十载,是肾病领域同行们的学习楷模,作为前辈,您有什么想对我们青年医务工作者说的话吗?

侯凡凡院士:医生这个职业是非常崇高的,医学是经验科学,好医生都是在临床实践中千锤百炼造就的,这意味着我们要做到老学到老,不断精进自己的业务水平,以便为患者提供更好的服务。我也希望年轻的医生能够牢记初心,不忘使命,学无止境,不断提升,做好人民的健康卫士


侯凡凡院士

郝传明教授:CREDENCE 研究——首个降糖药肾脏硬终点的研究,T2DM 合并 CKD 患者治疗新突破 ——复旦大学附属华山医院郝传明教授专访

Q:CREDENCE 研究作为首个降糖药肾脏硬终点的研究,请您谈谈这项研究的研究设计有何特别之处?

郝传明教授:既往公布的 SGLT2 抑制剂相关研究(EMPA-REG、CANVAS、DECLARE)均为心血管结局研究,肾脏终点为次要终点,因此入组人群中 CKD 患者较少。与心血管结局研究不同,CREDENCE 是在肾脏疾病高风险人群中开展的研究,入组标准为 30 ≤ 估算肾小球滤过率(eGFR)<90 ml/min/1.73m2,300< 尿白蛋白肌酐比(UACR)≤ 5000 mg/g,能够充分地代表 CKD 人群。

再者,CREDENCE 研究纳入的人群均接受肾保护标准治疗,即接受 ≥ 4 周血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)达到说明书每日最大耐受剂量,也就是在现阶段最佳治疗的基础上来看卡格列净的肾脏获益。

Q:我国是一个糖尿病大国,糖尿病肾病管理现状不容乐观,且治疗手段极其有限。CREDENCE 研究是近二十年首项证实肾脏硬终点获益的临床研究,您认为对于 T2DM 合并 CKD 患者的治疗有何意义?对于相关指南的推进有何作用?

郝传明教授:如侯院士所说,中国糖尿病患者的基数非常庞大。且 30~40% 的糖尿病患者会发展为 CKD,相当一部分进展至终末期肾脏病(ESKD),这对于国家或者患者个人都是沉重的经济负担。

既往研究显示 ACEI/ARB 可使 T2DM 合并 CKD 患者的肾脏硬终点风险下降 20%。但是,近 20 年来关于延缓糖尿病肾病进展的新治疗方法的探索并未取得成功。

2019 年重磅公布的 CREDENCE 研究证实,在充分应用 RAAS 阻断剂的基础上,与安慰剂相比,卡格列净仍能够降低肾脏复合硬终点(ESKD、血清肌酐倍增, 肾性或心血管死亡)的发生风险达 30%(HR 0.70,95%CI:0.59-0.82,P = 0.00001)。这具有非常重要的意义,对于糖尿病肾病的治疗会起到非常积极的推动作用。

ADA 指南也针对 CREDENCE 研究做出了实时更新,过去对合并慢性肾病的 T2DM 患者,同时以 C 级证据推荐 SGLT2 抑制剂和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,但现在仅推荐 SGLT2 抑制剂(对于 T2DM 合并糖尿病肾病,且 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2,尤其 UACR>300 mg/g 的患者,推荐使用 SGLT-2 抑制剂以延缓慢性肾病进展、心血管事件或两者的风险),且对 SGLT2 抑制剂推荐的证据等级明显提升了(C 级→A 级)。也期待更多相关的研究展开,得到更强力的循证医学证据,以推动国内外指南的更新。

Q:2001 年,RAAS 阻断剂相继公布了 RENAAL 和 IDNT 研究,请您结合 CREDENCE 研究这一突破性的结果,谈一下这几个肾脏硬终点研究的异同及各自的适用人群。

郝传明教授:RENAAL 和 IDNT 研究证实了 RAAS 阻断剂对 2 型糖尿病(T2DM)合并 CKD 患者的肾脏保护作用,但是心血管结局未达到显著性差异, 这可能与研究人群有关。CREDENCE 研究不仅证实了卡格列净的肾脏复合硬终点,也再次证实卡格列净显著的心血管获益

ACEI/ARB 是降压药物,在慢性肾病患者中,具有独立于降压以外的肾脏保护作用。卡格列净在 CREDENCE 研究的亚组分析中被证明,无论在心血管疾病(CVD)一级/二级预防人群,均有肾脏获益。且在该研究中,ACEI/ARB 和卡格列净是联合使用的,相信在临床中两类药物联用,会发挥更好的肾脏保护作用


郝传明教授

随着肾脏结局研究-CREDENCE 研究的发布,卡格列净成为全球首个肾脏硬终点获益的降糖药,填补了近 20 年来糖尿病肾病治疗领域的空白。CREDENCE 研究结果的发布,有利于进一步指导肾科领域和内分泌领域的临床医生如何去治疗 T2DM 合并 CKD,为患者带来巨大福音。