名家解读 | 左力:卡格列净进入医保,为糖尿病合并CKD患者治疗提供新武器!

左力 教授 北京大学人民医院肾内科

「糖尿病合并慢性肾病(CKD)管理现状不如人意,近 20 年来,没有延缓糖尿病合并 CKD 疾病进展的药物出现,众多 CKD 新药研发以失败告终。eGFR 下降和蛋白尿升高是造成患者预后不佳的重要因素,心血管死亡是糖尿病合并 CKD 患者的主要死因,且 CKD 显著增加糖尿病患者的低血糖风险,使得糖尿病合并 CKD 治疗药物的选择具有局限性。令人欣喜的是,肾脏结局研究 CREDENCE 研究证实了 SGLT2 抑制剂卡格列净的肾脏硬终点获益,基于 CREDENCE 研究,FDA 批准卡格列净的肾脏获益适应症,成为透过糖尿病合并 CKD 阴云的一线曙光。CANVAS 研究证实卡格列净确切的心血管获益,且其具有不增加低血糖风险、降低尿酸等诸多优势。更为利好的消息是,目前卡格列净已经进入医保,价格的大幅降低,使可及性显著提高,更多糖尿病合并 CKD 患者将会从这种治疗中获益,且为肾内科医生治疗此类患者提供了一种新的重要武器!」

近 30 年来,糖尿病合并 CKD 患病风险改善不如心血管、卒中等其他并发症,仍是难以控制的糖尿病并发症,且肾脏疾病显著增加 2 型糖尿病(T2DM)患者死亡风险。在中国糖尿病并发症的直接医疗费用中,肾脏并发症所占比例最高。

糖尿病合并 CKD 的治疗困境

近 20 年来,没有延缓糖尿病合并 CKD 疾病进展的药物出现。eGFR 下降和蛋白尿升高是造成患者预后不佳的重要因素,心血管死亡是糖尿病合并 CKD 患者的主要死因,且 CKD 显著增加糖尿病患者的低血糖风险,使得糖尿病合并 CKD 治疗药物的选择具有局限性。

2001 年 RENAAL 和 IDNT 研究证实了 RAAS 抑制剂对 T2DM 合并 CKD 患者的肾脏硬终点获益,从此 ACEI/ARB 的肾脏获益受到指南推荐,成为糖尿病合并 CKD 标准治疗药物。

然而,不同研究提示,使用 RAAS 抑制剂后,伴或不伴糖尿病的 CKD 患者 eGFR 下降速度仍较快,其中在 RENAAL 和 IDNT 研究中的 T2DM 合并 CKD 患者 eGFR 年下降率分别为 4.5% 和 5.2%。对于糖尿病合并 CKD 不伴高血压的患者,2017 CDS 指南指出使用 ACEI 或 ARB 可延缓蛋白尿进展,但尚无证据显示其可带来肾脏终点事件(如终末期肾病)获益 [1]。另外,对于糖尿病合并 CKD 患者来说,心血管死亡为主要死因,而在 RENAAL 和 IDNT 研究中,RAAS 抑制剂并未降低 T2DM 合并 CKD 患者的全因死亡和心血管死亡风险,且缺乏以心血管结局为第一终点的研究。

SGLT2 抑制剂:透过糖尿病合并 CKD 阴云的一线曙光

过去 20 多年,众多 CKD 新药研究均以失败告终!直至 2019 年 CREDENCE 研究公布,终于迎来了糖尿病合并 CKD 阴云中的一线曙光!SGLT2 抑制剂卡格列净作为糖尿病合并 CKD 的突破性疗法,其肾脏结局和心血管结局研究证实可解决上述困境。其治疗优势体现在以下几个方面:

01 肾脏获益

CREDENCE 研究是 20 年来首项证实肾脏硬终点获益的临床研究。研究发现,与安慰剂相比,卡格列净可降低 T2DM 合并 CKD 患者肾脏复合硬终点风险达 30%,终末期肾病风险降低 32%,且短期内可看到蛋白尿明显改善(降低 31%),eGFR 下降速度延缓 2.74 ml/min/1.73 m2/年。基于 CREDENCE 研究,FDA 批准卡格列净的肾脏获益适应症。


02 心血管获益

CANVAS 研究为心血管硬终点研究,证实卡格列净显著降低主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死)风险达 14%。基于此,卡格列净成为全球第一个获得 FDA 批准心血管死亡、心肌梗死、卒中风险获益适应症的口服降糖药。而且,CANVAS 研究中观察到的心血管获益,在 CREDENCE 研究中也得到了印证。卡格列净的心肾双获益证据充分,未来在糖尿病合并 CKD 治疗方面可能会发挥重要作用。

03 不增加低血糖

SGLT2 与 SGLT1 均是尿糖排泄的决定因素,正常情况下,肾脏 SGLT2 负责约 97%(约 155 g)的葡萄糖重吸收,而 SGLT1 仅负责约 3%(约 5 g),当肾脏 SGLT2 完全被抑制时,SGLT1 的重吸收能力代偿性提高 50%(约 80 g),当肾小球滤过的血糖低于 80 g/d 时,则完全被 SGLT1 重吸收,因此卡格列净降低肾糖阈最低在 4.4~5.0 mmol/L 左右就不会有尿糖继续排泄,未达到低血糖阈值 3.9 mmol/L,从而完全没有低血糖的顾虑。研究显示,单药或以二甲双胍为基础的双联方案中,SGLT2 抑制剂不增加低血糖风险,但当与有低血糖风险的降糖药联用时,需注意联用药物低血糖的发生风险。

04 降低尿酸

血清尿酸水平增高可加速肾脏损伤。SGLT2 抑制剂增加腔内葡萄糖浓度,刺激由 GLUT9 亚型 2 或任何其他转运蛋白介导的近端小管中的尿酸排泄,抑制由 GLUT9 亚型 2 介导的尿酸重吸收,从而降低血尿酸水平。CANVAS 研究亚组分析显示,与安慰剂相比,卡格列净可显著降低血清尿酸水平,并使首发及复发痛风不良事件风险发生减半。

更为利好的消息是,目前卡格列净已经进入医保,价格的大幅降低,使可及性显著提高,更多糖尿病合并 CKD 患者将会从这种治疗中获益,且为肾内科医生治疗此类患者提供了一种新的重要武器!

参考文献:1. Marre M, et al. BMJ. 2004; 328(7438): 495.