能量代谢失衡是2型糖尿病的罪魁祸首,如何有效应对你知道吗?

正常情况下,人体摄入与消耗的能量应处于平衡状态。但随着物质生活水平的提高,人们摄入的能量常常多于消耗的能量,“能量过剩”现象日益普遍。而能量代谢失衡(主要是能量过剩)已被证实是导致2型糖尿病(T2DM)发生和发展的主要根源。那么,我们是否能够从这个根源上遏制糖尿病的流行呢?近年来,一类能够改善能量代谢失衡的新型降糖药——SGLT2抑制剂进入了大众视野。以卡格列净为例,它是如何发挥作用的呢?下面,由郑州大学第一附属医院秦贵军教授为我们进行深入讲解。


 

追根溯源:能量代谢失衡是 T2DM 及其并发症发生、发展的根源之一

3B 研究表明,中国 T2DM 患者普遍存在能量代谢失衡,合并超重/肥胖、高血压、血脂紊乱等比例较高(图 1)[1]。而且,超重/肥胖 T2DM 患者的心肾并发症更为严重。比如,体质指数(BMI)>25 kg/m2 时,心血管疾病(CVD)事件风险显著增加 [2];BMI 每增加 1 个单位,主要肾脏事件风险增加 4%[3]

图 1. 中国 T2DM 患者合并超重/肥胖、高血压、血脂紊乱等比例较高

在肥胖状态和基因作用下,如果人体长期处于能量摄入过多的状态,为恢复血糖稳态,胰岛 β 细胞会过度反应,出现高胰岛素血症,进而导致心血管等一系列并发症的发生和恶化(图 2)[4]。人体的能量代谢是由多个器官和组织参与的,包括肾脏与肠道。其中,肾脏是能量调节的主要器官,参与葡萄糖的滤过和重吸收,以及肾糖原的合成;肠道通过 SGLT1 参与对葡萄糖摄取的调节,从而参与能量代谢过程。多项研究证实,改善能量失衡可以减少超重/肥胖的发生并降低血压、蛋白尿及血尿酸水平,进而减少肾脏以及心血管不良事件的发生 [4-6],这也是治疗 T2DM 的根本策略之一。

图 2. 能量代谢失衡导致糖尿病和心血管事件的发生和恶化

 

直击核心、力证强效:卡格列净改善能量代谢失衡,带来多重获益 

1、降糖减重,效果优异

传统的胰岛素依赖性降糖药物仅仅是改变葡萄糖在体内的分布,无法从根源上解决能量失衡 [7]。而新型降糖药 SGLT2 抑制剂卡格列净的降糖作用不依赖于胰岛素,具有独特的减入促排机制——抑制肾脏 SGLT2,从而抑制肾脏对葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄,达到强效排糖效果;此外,还能部分抑制肠道 SGLT1,从而进一步抑制葡萄糖的吸收(图 3)[8-11]。卡格列净 100 mg 一天排糖高达 100 g,是目前国内上市的 3 种 SGLT2 抑制剂中减轻能量负荷力度最大的 [12-14],能够直击体内能量过剩。

图 3. 卡格列净减入促排,强效降糖

基于卡格列净的独特作用机制,其在降糖减重方面表现突出。在 3 期临床研究中,卡格列净治疗 26 周,能够全面控制餐后和空腹血糖,显著改善血糖水平(图 4)[15]。而且,在基线 HbA1c 水平较高(≥ 9.0%)的 T2DM 患者中,卡格列净单药治疗降低 HbA1c 高达 1.48%[16]。卡格列净治疗的持续减重幅度 >4%(图 5)[17],对于肥胖的 T2DM 患者来说,减重不但可以改善血糖水平,还可以降低心血管发生风险。荟萃分析显示,与其他 SGLT2 抑制剂相比,卡格列净的 HbA1c 降低幅度更大、体重减轻更多 [18]。综上所述,通过持续改善血糖和体重,卡格列净能够为糖尿病患者带来长期的大血管和微血管获益。

图 4. 卡格列净能够全面控制餐后和空腹血糖,显著改善血糖水平

图 5. 在二甲双胍基础上联合卡格列净治疗 52 周持续减重幅度 >4%

 

2、改善其他代谢指标

除了降糖减重,卡格列净还能够改善 T2DM 患者的多种其他代谢指标。比如,可以使收缩压、血尿酸和蛋白尿水平分别下降 6.6 mm Hg、13% 和 31%[19-22]。对于使用其他降糖药如 DPP-4 抑制剂联合二甲双胍血糖控制不佳的患者,转为卡格列净治疗后,除了进一步降低血糖,还能使 BMI、血压及甘油三酯均得到显著改善(图 6)[23]。推测其代谢获益的机制可能是:通过利尿利钠效应,显著降低体重和血压,减少心脏负荷,同时,渗透性利尿和尿钠排泄作用也可能直接影响心血管系统;尿糖浓度升高,可以促进近曲小管排泄尿酸、抑制集合管重吸收尿酸,从而促进机体尿酸排出增多。

图 6. DPP-4 抑制剂+二甲双胍治疗血糖控制不佳的患者转用卡格列净治疗,血糖及其他代谢指标显著改善

 

3、带来显著心肾获益

卡格列净是同时具有心血管硬终点及肾脏硬终点获益的降糖药。其中,心血管结局研究-CANVAS结果表明,在合并CV风险或CVD的患者中,卡格列净显著降低主要心血管不良事件风险达14%[24]。肾脏结局研究-CREDENCE则证实,在伴有肾衰竭风险的T2DM患者中,卡格列净显著降低肾脏硬终点事件风险达30%[22]

卡格列净不仅能够改善能量代谢状况,更为重要的是可以降低心血管和肾脏不良事件风险,因而获得国内外权威指南的高度认可与强烈推荐。比如,在2020 ADA指南中,对于合并ASCVD或高危风险、心衰、慢性肾脏病、超重/肥胖的患者,优先推荐卡格列净等SGLT2抑制剂,且无需考虑基线HbA1c或者个体化HbA1c目标值[25]

 

总结

能量代谢失衡是导致T2DM等慢性代谢性疾病的核心根源之一。而卡格列净具有独特的减入促排机制,能够改善能量代谢,降糖减重的同时改善其他代谢指标,从而为患者带来长期心肾结局获益。

 

参考文献

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