刺破乌云的那道光!糖尿病肾病:希望触手可及

编者按:在糖尿病并发症中,慢性肾脏病(CKD)是最难打的那个「怪兽」,不知让多少科研和临床人员操碎了心。在长期阴云笼罩之下,2019 年 CREDENCE 研究公布如同一道亮光,带来了令人振奋的新希望。等了 20 年,现在终于有新方法可以对糖尿病肾病下手了。

CREDENCE 研究及其后续亚组分析结果如何?SGLT2 抑制剂(SGLT2i)卡格列净(怡可安®)如何突破糖尿病肾病治疗困境?本期将带您一起回顾,在 2020 年 5 月 12~15 日举办的 CARE ME 云论坛中,专家们的精彩阐述。

一、「肾」谋远略,实锤新证:首个降糖药肾脏结局研究 CREDENCE 结果总览

1、20 年来首突破,卡格列净肾脏硬终点获益

CREDENCE 研究结果于 2019 年 WCN 年会期间首次公布,此项覆盖 34 个国家和地区 4401 例 T2DM 伴 CKD 患者的研究证实,SGLT2i 卡格列净具有肾脏硬终点获益及长期安全性,这是 20 年来首个突破性的可延缓 CKD 进展的降糖药物。

在现有肾脏标准治疗的基础上,卡格列净在 T2DM 合并 CKD 患者中:

● 显著降低肾脏复合硬终点(终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡)风险达 30%;

● 显著降低白蛋白尿水平 31%,显著延缓估算肾小球滤过率(eGFR)的下降,降低终末期肾病风险 32%;

● 再次印证卡格列净的心血管获益,显著降低 MACE 风险 20%,降低心衰住院风险 39%;

● 不增加截肢风险,不增加骨折风险。

 

2、亚组分析:在不同人群和基线特征下,卡格列净临床获益和结局一致

后续亚组分析证实,在 CVD 一级和二级人群、不同 eGFR 水平、不同的血糖控制水平,卡格列净肾脏和心血管均是一致性获益。无论 CVD 一级还是二级预防人群,卡格列净均具有与安慰剂相似的良好安全性,且不增加截肢或骨折风险。此外,卡格列净明显减少严重和非严重的肾脏相关不良事件。

最新亚组分析证实,无论是否使用袢利尿剂,卡格列净心血管和肾脏事件均显示一致性获益(图 1),且在降低心肾事件同时不增加不良事件风险。

图 1. 无论是否适用袢利尿剂,卡格列净均可降低主要终点事件风险

 

二、黎明之光:卡格列净在糖尿病肾病管理中的探索与突破

1、糖尿病肾病管理存在多重痛点                

我国糖尿病肾病患病率高。eGFR 下降和蛋白尿升高是造成患者预后不佳的重要因素,心血管死亡是糖尿病合并肾病患者的主要死因,且 CKD 显著增加糖尿病患者的低血糖风险,使得糖尿病合并 CKD 治疗药物的选择受限。

 

2、SGLT2i:透过糖尿病肾病阴云的「一线曙光」

过去 20 多年,众多 CKD 新药研究均以失败告终。2019 年 CREDENCE 研究为糖尿病肾病管理阴云带来了一线曙光!卡格列净作为糖尿病合并 CKD 的突破性疗法,其肾脏结局和心血管结局研究证实可解决上述困境。其治疗优势体现在以下几个方面:

● 肾脏获益:如前所述,CREDENCE 研究证实卡格列净可带来肾脏硬终点获益,且短期内可看到蛋白尿明显改善,eGFR 下降速度延缓 2.74 ml/min/1.73 m2/年。

图 2. 卡格列净为 T2DM 合并 CKD 患者带来多重肾脏获益

 

● 心血管获益:CANVAS 研究证实卡格列净心血管硬终点获益,显著降低 MACE 风险 14%。而卡格列净的心血管获益在 CREDENCE 研究中也再次得到印证(如前所述)

● 不增加低血糖:当肾脏 SGLT2 完全被抑制时,SGLT1 的葡萄糖重吸收能力会代偿性大幅提高。因此,卡格列净降低肾糖阈最低在 4.4~5.0 mmol/L 左右就不会继续排泄尿糖,完全没有低血糖顾虑。研究显示,单药或以二甲双胍为基础的双联方案中,SGLT2i 不增加低血糖风险。

● 降低尿酸:血清尿酸水平增高可加速肾脏损伤。CANVAS 研究亚组分析显示,与安慰剂相比,卡格列净可显著降低血清尿酸水平,并使首发及复发痛风不良事件风险发生减半。

目前发现,SGLT2i 肾脏获益具有超越降糖的独立机制,可通过多重机制保护肾脏,包括调节管球反馈、减少肾脏间质水肿、改善肾小管缺氧等。

 

3、指南推荐:卡格列净为糖尿病肾病优选用药

最新各国糖尿病和肾病指南均推荐 SGLT2i(如卡格列净)作为糖尿病肾病患者的优选用药:

● 2019ADA 指南:基于 CREDENC 研究结果,2019ADA 指南第 4 次更新,推荐 SGLT2 抑制剂用于 T2DM 合并 CKD 患者。

● 2020ADA 指南:对于 T2DM 合并 CKD 患者,不需考虑基线 HbA1c,优先推荐卡格列净等具有肾脏获益的 SGLT2i。

● 2019 中国糖尿病肾病指南:证实卡格列净具有肾脏保护作用,推荐 SGLT2i 为优选用药。



三、结语 
 

糖尿病肾病治疗的新纪元已经开启!CREDENCE 研究宛如刺破乌云的那道光,为 SGLT2i 的肾脏获益提供了重磅实锤证据,也为广大伴发 CKD 的 T2DM 患者带来了新希望。随着卡格列净进入国家医保目录,其临床应用越来越普遍,这种希望更是变得触手可及!