3个月最佳有效剂量,长期心血管获益——2018版《二甲双胍临床应用专家共识》解析(之一)

编者按:二甲双胍是治疗 2 型糖尿病(T2DM)的首选和全程用药。在临床使用中,二甲双胍的合理应用剂量是多少?是否具有长期的心血管保护作用?是否会引起乳酸酸中毒?这些都是时常困扰临床医生的常见问题。在最新 2018 年版《二甲双胍临床应用专家共识》(下文简称「新共识」)中对以上问题进行了解答。

2018 年版《二甲双胍临床应用专家共识》相关内容

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为了让广大临床医生能进一步正确认识,合理使用二甲双胍,本次特别邀请上海长海医院邹大进教授结合临床应用对新共识进行解读!

Q:新共识中,强调「足剂量」单用二甲双胍治疗 3 个月血糖控制不佳的患者,可考虑加用第二种降糖药。当前临床上二甲双胍单用的常规剂量是多少,是否存在剂量应用不足问题?

邹大进教授:二甲双胍的剂量依赖性研究提示,其最大有效剂量是 2000 mg/天。很多临床医生因为担心大剂量二甲双胍增加胃肠道不良反应,其认为 1000 mg/天也可以达到效果。但按照临床研究的结果,2000 mg 和 1000 mg 不良反应相等,但是疗效却不等。在临床试验中有过这样的经验,通常在筛选期要求将患者的二甲双胍剂量加至 2000 mg/天,对于有些原本血糖控制不好的患者,二甲双胍剂量加至 2000 mg/天,其糖化血红蛋白(HbA1c)可降至 7% 以下,因此不符合入选的标准了,可见 2000 mg/天的疗效。在临床上二甲双胍的使用剂量不叫「足量」,叫「最佳有效剂量」。不能因为担心胃肠道不良反应,就把二甲双胍的剂量随意减少,这样将不能发挥二甲双胍最好的治疗价值。所以,本次共识推荐二甲双胍应该用到「最佳有效剂量」,即 2000 mg/天。如果最佳有效剂量使用 3 个月,血糖还继续升高,才需要考虑加用第二种降糖药。这是新共识的核心内容,二甲双胍的疗效取决于它的最佳有效剂量。

Q:本次共识如此细化和强调「足剂量」使用「3 个月」,是如何考虑的?

邹大进教授:如果没有经过一定的(二甲双胍)治疗过程,其治疗价值就不会得到完全的体现。 二甲双胍因为起效较快,逐渐加量需要一定时间,逐步加量至 2000 mg/天以后,应该再观察 3 个月,在此治疗剂量下,如果还没有达标,说明二甲双胍的作用已经发挥到最大效应。这种情况之下应该加用第二种降糖药物。

Q:新共识中指出二甲双胍具有明确的心血管保护作用,其心血管保护作用机制有哪些?除了 UKPDS 研究外,还有哪些研究可以体现二甲双胍的心血管获益?是否有中国人群证据?

邹大进教授:二甲双胍心血管保护机制比较复杂。首先,其作用的靶点是 AMP 激活蛋白激酶的活化,活化以后使人体的能量代谢趋于正常化。其次,二甲双胍可控制多种心血管危险因素,如可降低血压、甘油三酯以及减少脂肪肝的发生,还有内皮细胞的保护作用,这是降糖外的心血管保护作用。第三点,最重要的要看双盲、随机、对照研究证据。(除了 UKPDS 研究外),二甲双胍还有两个双盲、随机、对照研究,其中一项研究是在美国开展,在使用胰岛素的基础上,一组加用安慰剂,一组加用二甲双胍。研究结果显示在加用二甲双胍后,患者心血管疾病的发病率下降。这项研究就是二甲双胍拥有 RCT 研究证据很好的证明。第二项研究就是宁光教授所做的格列吡嗪对比二甲双胍对糖尿病合并心血管危险因素影响研究(SPREAD),这也是一项双盲、随机、对照研究。结果显示尽管两组降糖效果一致,使用二甲双胍组患者中,其心血管事件下降了 43%,所以,二甲双胍可降低心血管事件是没有争议的。

Q:2019ADA 指南推荐糖尿病伴心衰、ASCVD,二甲双胍仍是一线首选,新共识是否也作出了相应推荐,如何考虑?

邹大进教授:心衰并不是二甲双胍的禁忌证。在比较轻、中度的患者中,都应该用 SGLT2 抑制剂和二甲双胍共治。临床应用不需要考虑血糖水平,因为这两个药物治疗与血糖关系不大,主要在于它们能控制糖尿病患者的心衰。所以,正确的做法是联用二甲双胍和 SGLT2 抑制剂共同治疗糖尿病合并心衰的患者。

Q:2 型糖尿病患者合并心衰比例较高,容易导致乳酸酸中毒,这部分人群使用二甲双胍是否安全?新共识是如何考虑的?

邹大进教授:二甲双胍与苯乙双胍代谢乳酸的能力是不一样的。苯乙双胍会阻断乳酸代谢通路,其乳酸代谢不平衡;而二甲双胍却不阻断乳酸代谢通路,其代谢乳酸的能力很强,应用二甲双胍之后,乳酸的产生和代谢是一个平衡状态。在二甲双胍实际临床使用的过程中,几乎从未发现乳酸酸中毒事件;同时,无论在大型双盲随机对照试验,还是真实世界的研究,均未发现二甲双胍会增加乳酸酸中毒发生率和死亡率。因此,基于二甲双胍药理学特点和循证医学证据,在已发生心衰的 T2DM 患者中,二甲双胍不是禁忌证,可以继续使用。