不止降糖,更能防癌抗癌,且看二甲双胍如何一箭双雕
 
二甲双胍在防癌抗癌领域具有良好的应用前景,是继阿司匹林之后的又一多面手。
 
随着全球糖尿病发病率的逐年上升,如何降低糖尿病患者的肿瘤患病风险受到了越来越多的关注。近年来,二甲双胍的抗癌作用被发掘,为解决这一问题带来了新的曙光。二甲双胍是全球应用最广泛的降糖药物之一,其价格低廉、疗效可靠、安全性高,被各大指南推荐为2型糖尿病(T2DM)患者的首选药物。从其首次应用临床至今,已有超过60年的历史,可谓是一款功勋卓著的经典老药,而今,它将挑战新的任务。
 
T2DM可能是多种部位特异性肿瘤的易患因素
 
糖尿病以T2DM为主,占比达90%以上。一项研究T2DM与20个部位肿瘤的发生风险的荟萃分析显示,与非糖尿病患者相比,T2DM增加了多个部位肿瘤的发生风险,其中,乳腺癌、肝内胆管癌、结肠直肠癌和子宫内膜癌与T2DM的相关性具有高级别的证据[1]。另一项研究结果也提示T2DM增加了多种部位特异性癌症的患病风险,包括:胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、黑色素瘤[2]。而一项研究糖尿病患病时间与肿瘤发病风险的研究显示,糖尿病的诊断时间越长,肿瘤的患病率越高[3]
 
糖尿病已成为全球范围内的高发疾病。据统计,2017 年,全球20-79 岁人群的糖尿病患病率为8.8%,患病人数约4.249亿;到2045 年,患病率将上升至9.9%,人数达6.286亿[4]。因此,我们迫切需要为糖尿病患者寻找更好的癌症防治措施。
 
二甲双胍降低T2DM患者多种部位肿瘤的患病风险
 
继2005年首项发现二甲双胍降低T2DM患者的肿瘤患病风险[5]的研究结果公布以来,又有多项研究先后证实二甲双胍能够降低T2DM患者的肿瘤患病风险。
 
2012年公布的一项荟萃分析[6]结果显示:在T2DM患者中,在含有二甲双胍方案治疗的患者中,结直肠癌、胰腺癌发生风险分别降低36%、62%(图1)。   
 
图1 二甲双胍降低T2DM患者结直肠癌、胰腺癌发生风险
 
2013年公布的一项关于降糖药物与肝细胞癌风险的荟萃分析[7]结果显示:二甲双胍显著降低T2DM患者肝细胞癌的发生风险达50%;而磺脲类与胰岛素则增加了T2DM患者肝细胞癌的发生风险(图2)。
 
图2 二甲双胍显著降低T2DM患者肝细胞癌的发生风险
 
2014年公布的一项韩国回顾性队列研究结果[8]显示:在没有使用胰岛素的患者中,使用二甲双胍的T2DM患者的胃癌患病率低于未使用二甲双胍者(P=0.047)。此外,二甲双胍使用时间与胃癌患病风险显著相关(HR=0.88,P=0.003),使用二甲双胍超过3年者患病风险降低(HR=0.57,P=0.009)。
 
此外,2014公布的台湾地区的一项6年随访研究[9]显示:二甲双胍降低癌症风险的作用与其累积剂量相关。鉴于上述研究,二甲双胍在抗癌领域的具体应用有待于进一步研究。
 
二甲双胍增加了T2DM肿瘤患者的生存获益
 
2013年公布的一项荟萃分析[10]显示,在总生存期和癌症特异性生存期方面,与使用其他降糖药物治疗相比,二甲双胍治疗生存获益相对较好,提示二甲双胍或许是治疗T2DM合并癌症患者的首选药物。
 
此外,多项研究结果[11-14]显示:二甲双胍显著降低了T2DM合并结直肠癌患者的相对死亡风险。研究二甲双胍与乳腺癌患者生存的研究结果[15,16]显示,二甲双胍能够显著增加T2DM合并乳腺癌患者的生存率,并且在癌症诊断后开始使用二甲双胍可延长生存期。还有多项研究结果[15,17-19]显示,二甲双胍显著降低T2DM合并小细胞肺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和肝癌患者的死亡率(图3)。
 
图3 二甲双胍显著降低T2DM合并其它肿瘤患者的死亡率
 
二甲双胍抗肿瘤作用具有坚实的理论基础
 
二甲双胍通过多重机制发挥抗肿瘤作用。其可通过降低血糖和血中的胰岛素水平,间接抑制胰岛素介导的肿瘤细胞生长和进展。
 
二甲双胍还通过直接途径[20,21]发挥抗癌作用,且为其主要的抗肿瘤作用途径。直接途径分为AMPK依赖和AMPK非依赖途径。在AMPK依赖途径中,AMPK被二甲双胍诱导激活,抑制了其下游的mTOR等分子的活性,从而抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡[22]。此外,二甲双胍能够提高肿瘤抑制因子TET2的稳定性[23],二甲双胍也能降解内质网相关程序性死亡配体1,增强抗肿瘤免疫[24]
 
在AMPK非依赖途径中, 二甲双胍通过诱导自噬相关细胞死亡抑制肿瘤生长[25];通过调节代谢反应,抑制乳腺肿瘤生长[26];二甲双胍还能够抑制肿瘤细胞的线粒体代谢[27]
 
此外,也有研究提示,二甲双胍能够增强放疗对肿瘤细胞的杀伤能力,二甲双胍具有逆转耐药的潜力。总之,二甲双胍在肿瘤的预防和治疗中可能扮演多面手的角色,且二甲双胍的抗肿瘤机制有待于进一步深入研究。
 
总结
 
基于多项临床研究结果,T2DM是包括乳腺癌、肝内胆管癌、结直肠癌和子宫内膜癌在内的多种部位肿瘤的易患因素。糖尿病的发病率逐年上升,目前亟需找到能够降低糖尿病患者的肿瘤患病风险的有效方法。  
 
二甲双胍作为高效安全的经典降糖药物,其抗肿瘤作用从微观的基础研究到宏观的临床研究均被证实。二甲双胍能够降低T2DM患者多种部位肿瘤的患病风险, 增加T2DM患者的生存获益。二甲双胍的抗肿瘤作用机制逐渐明确,二甲双胍的抗肿瘤作用通过直接作用和间接作用等多重机制实现,直接作用包括AMPK依赖和非依赖途径。二甲双胍的防癌治癌作用值得我们进一步深入研究。
 
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