肾功能不全能否使用二甲双胍?怎么用?别纠结,听指南的!
 
即使合并CKD,二甲双胍仍应作为T2DM治疗一线首选!
 
慢性肾功能不全(CKD)是2型糖尿病(T2DM)患者常见的微血管并发症,那么对于合并CKD的T2DM患者,二甲双胍是否应该作为一线首选?答案是肯定的,2019版ADA指南明确指出,T2DM无论是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、稳定性心力衰竭(HF)、CKD(eGFR>45ml/min/1.73m2),二甲双胍都应作为一线首选。
 
为什么对于伴CKD的T2DM患者,要犹豫是否仍应首先用上二甲双胍?主要是之前大家对二甲双胍在CKD患者使用中存在两个误区。
 
误区一
 
担心二甲双胍对肾脏有损害,因为二甲双胍是从肾脏排泄。
 
这是经常让人(尤其是患者)误解的,其实药物经肾脏排泄并不等同于肾毒性,也不意味着肾损伤。药代动力学研究显示,二甲双胍主要从小肠被吸收,按照常用临床剂量和给药方案口服本品,可在24-48小时内达到稳态血浆浓度,几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍经吸收、分布、代谢后,主要以原形由肾脏从尿中排泄,清除迅速,12-24小时大约可清除90%。尽管二甲双胍主要通过肾脏排泄,但这并不代表二甲双胍对肾脏有损伤。
 
误区二
 
有了蛋白尿,就不能用二甲双胍了。
 
糖尿病肾病患者早期会出现蛋白尿,后期开始出现肌酐升高,那么一旦出现了蛋白尿就不能用二甲双胍了吗?答案显示是否定的,中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组2019年发布的《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[1]明确指出,蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌,临床上需根据患者eGFR水平决定二甲双胍是否可以使用以及用药剂量。
 
既然二甲双胍用于T2DM合并CKD(eGFR>45ml/min/1.73m2)患者是安全的,那么它有没有降糖以外的肾脏保护作用呢?
 
获益一
 
T2DM合并新发肾病患者,二甲双胍显著降低蛋白尿
 
一项随机对照研究[2],旨在探讨二甲双胍对2型糖尿病患者血压、肾血流动力学和微量白蛋白尿的影响。入选了51名新发肾病的2型糖尿病患者(<65岁),血压正常、无恶性疾病,无肝脏或心血管疾病,随机分配接受格列本脲或二甲双胍治疗,二甲双胍日平均剂量为2550mg,格列本脲日平均剂量为20mg。在基线及治疗12周后测量体重指数(BMI)、血清胰岛素、血糖、血脂、糖化血红蛋白、血压、肾小球滤过率、肾血浆流量和尿白蛋白水平。研究结果显示,相比于格列本脲治疗组,二甲双胍治疗组患者的微量白蛋白显著降低,且不影响肾血流量及肾小球滤过率。
 
获益二
 
T2DM合并CKD患者,二甲双胍相比于磺脲类,更利于保护肾功能
 
美国一项大规模、回顾性队列研究[3],使用电子健康记录,调查口服降糖药对慢性肾脏病结局的影响。纳入了977例eGFR>60ml/min/1.73m2的、新诊断的T2DM患者,且已接受二甲双胍、磺脲类及噻唑烷二酮类口服降糖药治疗90天(或以上)。分析患者发生eGFR<60ml/min/1.73m2的风险比。研究结果显示,二甲双胍相比于磺脲类更有利于延缓CKD进展(HR=1.27;95%CI=0.93-1.74)。
 
对于T2DM伴CKD的患者,应该如何调整二甲双胍剂量呢?

·2018年ADA指南[4]对二甲双胍在肾功能不全患者的使用推荐则较为激进,认为二甲双胍用于eGFR>45mL/(min·1.73m2)的患者无需调整剂量, 患者eGFR在30~45mL/(min·1.73m2)之间时需评价风险与收益,禁用于eGFR<30mL/(min·1.73m2) 的患者。

·二甲双胍中文版说明书指出,在没有其他可能增加乳酸酸中毒风险的情况时,二甲双胍可用于中度肾功能不全的患者3a级[CrCl为45~ 59mL/min或eGFR为45~59mL/(min·1.73m2)],并需要调整剂量:通常起始剂量为 500mg 或 850mg, 每日一次;最大剂量为每日1000mg,分两次服用(Ⅴ级)[5]

·新近的一项研究显示[6],每日1500mg二甲双胍对CKD3a期是安全的,每日1000mg二甲双胍对CKD3b期是安全的,每日500mg二甲双胍对CKD4 期是安全的。

 
参考文献:
 
[1]中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南[J].中华糖尿病杂志,2019,11(1):15-28. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2019.01.004.
[2]Amador-Licona N, Guizar-Mendoza J, Vargas E, Sanchez-Camargo G, Zamora-Mata L. The short-term effect of a switch from glibenclamide to metformin on blood pressure and microalbuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus. Archives of medical research. 2000;31(6):571-575.
[3]Masica AL, Ewen E, Daoud YA, et al. Comparative effectiveness research using electronic health records: impacts of oral antidiabetic drugs on the development of chronic kidney disease. Pharmacoepidemiology and drug safety. 2013;22(4):413-422.
[4]Lalau JD, Kajbaf F, Bennis Y, Hurtel-Lemaire AS, Belpaire F, De Broe ME. Metformin Treatment in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease Stages 3A, 3B, or 4. Diabetes care. 2018;41(3):547-553.
[5]母义明,纪立农,宁光, 等.二甲双胍临床应用专家共识(2018年版)[J].药品评价,2019,16(5):3-15.
[6]Lalau JD,Kajbaf F,Bennis Y,et al. Metformin treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease stages 3A, 3B,or 4. Diabetes Care,2018,41:547‐553.