连线2019IDF:二甲双胍心血管获益如何,让证据说话!

编者按: 目前,心血管(CV)获益已成为衡量降糖药物的重要新准则。回顾历史,对 CV 安全性的重视促进了心血管结局研究(CVOT)的开展,从而明确了部分新型降糖药的 CV 获益,但这并不意味着传统降糖治疗不能带来 CV 获益。无论新药老药,都得靠证据说话!

二甲双胍作为 2 型糖尿病(T2DM)治疗的经典一线药物,临床应用逾 60 年,至今仍为各大指南强烈推荐。其 CV 获益如何?2019 年 12 月 3 日,在国际糖尿病联盟(IDF)大会期间举办的二甲双胍专题讨论会上,韩国加图立大学 Kun Ho Yoon 教授担任主席,英国圣安德鲁斯大学 Ian Campbell 教授和北京大学人民医院纪立农教授分别从临床试验和真实世界数据角度进行了详细阐述。

一、临床试验告诉我们什么:从 UKPDS 到 MACE

1、经典研究回顾:二甲双胍对 T2DM 患者具有明确心血管获益

英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)总共历时 20 年(1977~1997),试验结束后又监测 10 年(1997~2007),堪称糖尿病治疗史上的里程碑。其中 UKPDS 34 以及 UKPDS 10 年随访研究为二甲双胍 CV 获益提供了确凿证据。 UKPDS 34 研究共纳入 1704 例超重或肥胖的新诊断 T2DM 患者,随机分为常规单纯饮食控制治疗组(n = 411)、二甲双胍强化控糖组(n = 342)或磺脲类/胰岛素强化控糖组(n = 951),中位随访 10.7 年。结果显示,与常规治疗(饮食控制)相比,二甲双胍治疗显著降低任何糖尿病相关终点风险 32%(P = 0.002),降低致死/非致死性心肌梗死风险 39%(P = 0.01),其中致死性心肌梗死风险降低达 50%(P = 0.02,图 1),降低全因死亡风险 36%(P = 0.01)[1]。UKPDS 干预研究结束后继续随访 10 年,结果显示二甲双胍的心血管获益具有延续效应,与常规治疗组相比,二甲双胍组患者心肌梗死风险下降 33%(P = 0.005),全因死亡风险下降 27%(P = 0.002)[2]


图 1. UKPDS 研究证实,二甲双胍显著降低心肌梗死风险

2、大量研究证实:二甲双胍具有广泛的心血管保护作用

多项临床研究一致证实,二甲双胍对 T2DM 患者各种心血管事件具有良好的预防作用,并改善生存预后,包括改善血运重建患者各种结局,降低心肌梗死后再发风险,延缓动脉粥样硬化性疾病进展,改善心衰患者生存率等。

较经典的研究证据除 UKPDS 外,还包括 HOME、REACH、SPREAD 等。HOME 研究随访 4.3 年的结果证实,二甲双胍联合胰岛素比单用胰岛素可显著减少 T2DM 患者大血管事件风险 39%(P = 0.02)[3]。REACH 研究证实,对于伴有动脉粥样硬化性疾病的 T2DM 患者,二甲双胍治疗组较非二甲双胍治疗组 2 年全因死亡风险下降 24%(P<0.001)[4]。SPREAD 研究证实,在中国有冠状动脉疾病史的 T2DM 患者中,与格列吡嗪相比,连续服用二甲双胍治疗 3 年能显著减少随后 5 年主要心血管事件的发生风险 46%(P = 0.026)[5]

近年来涌现的新证据进一步证实二甲双胍在广泛人群中的 CV 获益。

① 没有 CVD 病史的 T2DM 患者: 中国一项 5 年随访的回顾性队列研究显示,与单纯生活方式干预相比,二甲双胍联合生活方式干预显著降低全因死亡风险 27%(P = 0.004),降低 CVD 风险 27%(P<0.001),降低冠心病风险 33%(P<0.001),降低卒中风险 25%(P = 0.036)[6]

② T2DM 伴慢性肾脏病(CKD)患者: 2019 年发表于 JAMA 的一项回顾性分析(n = 174 882)显示,与磺脲类药物相比,二甲双胍显著降低复合 MACE(包括因急性心肌梗死、卒中或短暂性脑缺血发作住院以及心血管死亡)风险 20%(HR = 0.80,95%CI:0.75~0.86,图 2),降低 CV 住院风险 13%(HR = 0.87,95%CI:0.80~0.95),降低心血管死亡风险 30%(HR = 0.70,95%CI:0.63~0.78)[7]。2019 年 TREAT 研究事后分析显示,二甲双胍可显著降低 T2DM 合并 CKD 患者全因死亡风险 45%(P<0.001),降低心血管死亡风险 46%(P = 0.003),降低心血管事件复合终点风险 28%(P = 0.01),并可降低肾脏复合终点风险 27%(P = 0.02)[8]


图 2. 对 T2DM 伴 CKD 患者,二甲双胍显著降低复合 MACE 风险

③ T2DM 合并心衰患者: Meta 分析显示,二甲双胍可显著降低全因死亡风险 22%(P = 0.003),降低心衰再住院风险 13%(P = 0.009)[9]

④ T2DM 合并冠心病患者: 2019 年纳入 40 项研究、逾 106 万例受试者的荟萃分析证实,二甲双胍可降低心血管死亡率 19%(P = 0.00001)、降低 MACE 风险 17%(P = 0.00001)、降低全因死亡率 33%(P = 0.00001)[10]

⑤ SAVOR-TIMI 53 研究事后分析: 与从未使用过二甲双胍者相比,二甲双胍应用者全因死亡风险下降 25%,心血管死亡风险下降 32%[11]

基于充分循证,2019 ESC 以及 2019 ACC/AHA 指南一致推荐二甲双胍为 T2DM 治疗的一线药物,以改善血糖控制和降低心血管风险。目前,在糖尿病前期合并 ASCVD 患者中进行的二甲双胍心血管结局研究(VA-IMPACT)正在进行中。让我们共同期待更多有力证据的出现!

二、真实世界数据(RWE)教会我们什么?

中国糖尿病人数居全球首位,防控形势严峻。二甲双胍是临床应用最广泛且性价比高的降糖药物,其生存获益和 CV 获益已被 RCT 所证实,但在真实世界中情况如何?RWE 作为 RCT 证据的有效补充,可为临床治疗决策提供更真实、全面的参考,其价值越来越受到指南制定者和医学监管层的重视。

2019 年公布的大数据分析揭示了中国大规模的二甲双胍 RWE 情况 [12]。该研究共纳入 2011~2016 年 177 950 例 T2DM 患者,结果显示二甲双胍为最常处方的单药治疗药物(18%),其次为磺脲类(15.8%)。与非二甲双胍单药相比,二甲双胍显著减少 5 年全因死亡风险 45%(HR = 0.55,P<0.0001),显著降低 5 年心衰发生风险 30%(HR = 0.30,P<0.0001)。

以上 RWE 证据与 RCT 结果一致,进一步证实二甲双胍与更低的全因死亡、MACE 和心衰风险相关,支持其在 T2DM 治疗中的一线地位。

三、结 语

所谓经典药物,并不仅仅意味着传统,而且应符合时代发展的需求。在今天以 CV 获益为导向的降糖策略下,二甲双胍仍是各大指南推荐的一线治疗药物,这主要基于其确切的降糖疗效和 CV 获益。在 RCT 研究中,从经典的 UKPDS 到近年来的众多新研究,均一致证实二甲双胍可为广泛 T2DM 患者带来明确 CV 获益,并改善生存预后;真实世界数据则进一步验证了 RCT 的结果,为支持二甲双胍 CV 获益提供了更全面证据。二甲双胍循证之旅仍在继续,糖尿病前期患者 CVOT 正在进行中,让我们共同期待。

参考文献:

1. UKPDS 34. Lancet. 1998; 352(9131): 854-865.
2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.
3. Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6): 616-625.
4. Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010; 170(21): 1892-1899.
5. Hong J, et al. Diabetes Care. 2013; 36(5): 1304-1311.
6. Fung et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; 14: 137.
7. Roumie CL, et al. JAMA. 2019 Sep 19: 1-11.
8. Charytan DM, et al. Diabetes Obes Metab. 2019; 21: 1199-1208.
9. Crowley et al. Ann Intern Med. 2017; 166: 191-200.
10. Han Y, et al. Cardiovasc Diabetol. 2019; 18(1): 96.
11. Bergmark BA, et al. Circulation. 2019; 140(12): 1004-1014.
12. Xiangjin Xu, Guangwei Li, et al. IDF 2019.