2019 年 11 月 8-13 日,美国风湿病学院(ACR)/风湿病卫生专业人员协会(ARHP)年会于在美国亚特兰大顺利召开。本次会议由来自全球 100 多个国家的 16000 余名代表参会。期间,来自匹兹堡自身免疫性狼疮病研究所的 Susan Manzi 教授(左)和来自杜克大学的 David S. Pisetsky 教授(右)作为特邀讲者,分别回顾总结了 2019 年风湿病临床实践和基础研究的相关重磅进展。两位讲者均强调:随着越来越多的研究者和公司涉足风湿领域,结合「大数据」带来的基础和革新,风湿病领域进展巨大。

 

现将讲者总结的十大进展简要介绍如下:

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1. 以 IL-23 和 IL-17A 为靶点的生物类制剂可更有效治疗银屑病关节炎

 

银屑病关节炎是一种慢性炎症性疾病,可导致无法逆转的关节变形和残疾。美国强生旗下杨森(Janssen)公司在年会上宣布,其特异性抑制 IL-23 的单克隆抗体 Tremfya(guselkumab),可显著改善患者的 ACR20(美国风湿病学会疗法评估指标之一)水平。而在 11 月 13 日,礼来(Eli Lilly)宣布,基于头对头研究结果,IL-17A 抑制剂拓咨(Taltz,ixekizumab)治疗银屑病关节炎的疗效优于 TNFα抑制剂修美乐(Humira,阿达木单抗),提示应更加积极地将该类生物类制剂作为银屑病关节炎的一线药物。

 

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治疗银屑病关节炎的主要药物:TNF-α抑制剂、IL-17R 抑制剂和 IL-23 抑制剂。图片来源:Lauren Guggina, Kenneth B. Gordon. Biologic Therapies for Psoriasis[M]. Springer International Publishing, 2017.

 

2. 治疗类风湿关节炎,目前更推崇 JAK 抑制剂单药治疗,而非多药合用

 

JAK 抑制剂可选择性抑制 JAK 激酶,阻断信号通路。多项临床研究证实了该类药物治疗类风湿关节炎的有效性与安全性。并且一些研究发现,减掉背景药物而专一使用一种药物治疗反而效果更好,花费更少。

 

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JAK/STAT 信号通路广泛参与类风湿关节炎的病理生理过程。来源:Arleevskaya M I , Kravtsova O A , Julie L , et al. How Rheumatoid Arthritis Can Result from Provocation of the Immune System by Microorganisms and Viruses[J]. Frontiers in Microbiology, 2016, 7.

 

3. 体力活动降低绝经后女性髋关节或全身骨折风险

 

美国布法罗大学的 Michael J. LaMonte 教授等人对妇女健康计划(WHI)中 1993~1998 年间 77206 例绝经后女性的数据进行了分析。结果提示,体力活动与更少的髋关节或全身骨折相关。并且体力锻炼并不用要求特别严格。轻度的体力活动,如步行、打高尔夫球等都可以降低髋关节骨折的风险。此外,需要进一步研究确定久坐是否为骨折的危险因素。

 

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绝经后女性体力活动量和久坐时间与骨折风险的相关性研究。来源:Michael J. LaMonte, et al. Association of Physical Activity and Fracture Risk Among Postmenopausal Women. JAMA Netw Open. 2019 Oct 2;2(10):e1914084.

 

4. 美国 FDA 批准尼达尼布(nintedanib)用于治疗系统性硬化症间质性肺病

 

系统性硬化症(SSc)特点为身体多个器官的结缔组织增厚并形成瘢痕。2019 年 9 月,美国 FDA 批准勃林格殷格翰生产的尼达尼布(Nintedanib)用于减缓成年系统性硬化症相关间质性肺疾病肺功能下降率。该批准基于 SENSCIS™(尼达尼布在系统性硬化症中的安全性与有效性)研究。该研究结果显示,相较安慰剂,接受尼达尼布治疗的患者肺功能减退程度较少(结果见:Distler O, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Eng J Med. Published 20 May, 2019)。

 

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尼达尼布(图片来源于网络)

 

5. 美国 FDA 批准阿普斯特(Apremilast)用于白塞病相关口腔溃疡的治疗

 

阿普斯特是一种口服小分子磷酸二酯酶-4 抑制剂。NEJM 发表的一项Ⅲ期多国研究结果显示,阿普斯特可显著减少口腔溃疡的数量。2019 年 7 月,新基(Celgene)宣布,美国 FDA 已批准阿普斯特用于治疗成人患者与白塞病(Behcet's disease)相关的口腔溃疡。该药是第一种也是唯一获得监管批准用于治疗与白塞病相关的口腔溃疡药物。

 

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阿普斯特可显著减少口腔溃疡的数量。来源:Gülen Hatemi, Alfred Mahr.et al. Trial of Apremilast for Oral Ulcers in Behcet's Syndrome. N Engl J Med 2019;381:1918-28.

 

6. 肠道菌群可以透过肠外屏障转移到其他器官内,并引起炎症和自身免疫。

 

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多发于青年女性的累及多脏器的多因素自身免疫性疾病。2018 年,《Science》上一篇名为「Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans」的文章,发现肠道菌群(E. gallinarium)可以转移至其他器官并引起自身免疫反应。E. gallinarium 不仅可能诱发狼疮,并且与疾病活动状态密切相关,将来可能进一步观察肠道细菌变化和 SLE 导致的肾脏损伤的关系。

 

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基因易感性、肠道菌群和环境危险因素暴露导致自身免疫型疾病。来源:Fine RL, et al. Mechanisms and consequences of gut commensal translocation in chronic diseases. Gut Microbes. 2019 Jul 15:1-14.

 

7. 治疗自身免疫病的免疫检查点抑制剂(ICIs, Immune checkpoint inhibitors)可用于治疗癌症

 

免疫检查点分子(immune checkpoint)对于维持自身耐受、防止自身免疫反应、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等至关重要。免疫检查点分子表达于免疫细胞上,将抑制免疫细胞功能,使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答,形成肿瘤免疫逃逸。2018 年 10 月 1 日,美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James Alison)和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)因此贡献,荣获 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。

 

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詹姆斯·艾利森(James P Alison)和本庶佑(Tasuku Honjo),图片来源于网络

 

8. 美国社会大麻素滥用越来越严重

 

大麻植物含有超过 100 种不同的化合物,被称为大麻素(Cannabinoids)。大麻素存在越来越明显的滥用趋势。一项美国社会调查发现,60% 的患者使用大麻来治疗他们的疾患,包括慢性疼痛、关节炎和焦虑。患者可以从亚马逊(Amazon)买到大麻产品。有必要就大麻对这些疾病的影响展开更加深入的研究。

 

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大麻素(CBD),图片来源于网络

 

9. 单细胞 RNA 测序(scRNAseq)和质谱分析用于疾病机制探索

 

单细胞 RNA 测序够独立地提供每个细胞的 RNA 表达谱,并鉴定异质细胞群中的稀有细胞。自 2013 年被《Nature Methods》评为年度技术以来,这项技术正被迅速地采用。单细胞测序能帮助我们了解难以培养的微生物的基因组功能、遗传镶嵌功能(Genetic mosaicism)、肿瘤内在异质性、重新定义细胞亚型等,从新的角度解释了疾病的发病机制。

 

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单细胞测序推动精准医学的进步。图片来源于网络。

 

10. 细胞质存在的 DNA 感受器可感受入侵的外来细菌或病毒 DNA

 

环磷酸鸟苷-腺苷合酶(cGAS)是定位于细胞质的 DNA 感受器,在激活宿主天然免疫信号通路过程中具有重要作用。活化的 cGAS 催化第二信使环磷酸鸟苷酸腺苷酸(cGAMP)的合成,cGAMP 与干扰素基因刺激分子(STING)结合激活天然免疫信号通路。cGAS 在机体抗感染天然免疫中发挥重要作用。cGAS 的适度激活,可确保抗感染天然免疫充分发挥作用,并避免过度激活造成的损伤。

 

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DNA 损伤参与自身免疫和 SLE 发病。来源:Pisetsky DS. The central role of nucleic acids in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. F1000Res. 2019 Apr 3;8. pii: F1000 Faculty Rev-368.

 

文章来源链接网址:

https://www.acrdailynewslive.org/year-in-review-highlights-a-2019-filled-with-advances-in-research-and-clinical-care/?utm_source=acr-enews&utm_medium=email&utm_campaign=ACR-2019-Day3-email&utm_content=button

 

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