现有指南推荐托法替布作为类风湿关节炎(RA)的二线用药

 

托法替布是首个作用于 JAK 通路的用于 RA 治疗的抑制剂。该产品由于 2012 年 11 月 6 日在美国首先批准上市,已在美国、日本、俄罗斯、澳大利亚、加拿大等全球 50 多个国家和地区获得上市批准。但目前,传统的改善病情抗风湿药 (csDMARDs) 如甲氨蝶呤仍然是各大指南的一线推荐用药 [1]。只有在甲氨蝶呤治疗无效或存在禁忌症时,才推荐使用生物类 DMARDs(bDMARDs),如托法替布等(图 1)。我国托法替布的上市适应症也是如此:托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者,可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。

 

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图 1. EULAR 2019 年更新版 RA 管理建议。来源:Smolen, J. S., et al. (2020). "EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update." Annals of the Rheumatic Diseases.

 

甲氨蝶呤和 bDMARDs 联用有望改善疗效,但基于人种和地区的安全性问题仍需要进一步研究

 

研究发现,阿达木单抗与甲氨蝶呤联用可使更多的患者达到临床缓解,并且随着甲氨蝶呤剂量的增加,而疗效进一步改善。但甲氨蝶呤的副作用与剂量密切相关。在日本 RA 患者,平均甲氨蝶呤剂量已被证明是引发淋巴增生性疾病的独立危险因素。

 

关于托法替布,多项上市前临床研究已证明了在全球背景下,托法替布与 csDMARDs 联用的有效性和安全性,但缺乏对于具体药物(甲氨蝶呤)、人种和地区的差异分析。日本庆应大学的 Tsutomu Takeuchi 大学利用 ORAL Scan 全球研究数据 [2] 和日本上市前 II 期研究数据 [3] 进行了日本人群的甲氨蝶呤联合托法替布治疗的疗效和安全性。

 

有关日本人群的甲氨蝶呤联合托法替布治疗的疗效和安全性分析研究概况

 

该研究为研究数据的再分析,研究数据来源于托法替布的 ORAL Scan 全球研究 [2] 和日本上市前 II 期研究 [3]。两项研究患者均患有中到重度的 RA,且接受背景剂量的托法替布治疗。Oral Scan 的 797 例患者,随机分为托法替布 5 mg BID 组、托法替布 10 mg BID 组、安慰剂治疗后换用托法替布 5 mg BID 组、安慰剂治疗后换用托法替布 10 mg BID 组。安慰剂组在 3 个月时,治疗未达标的患者可提前换用相应剂量的托法替布,而在 6 个月后所有患者均换用相应剂量的托法替布。日本上市前 II 期研究的 140 例患者,随机分为托法替布 1、3、5、10 mg BID 组或安慰剂组。

 

本次研究数据为托法替布治疗 3 月内的 254 例患者。观察指标为 ACR20/50/70 应答率、临床缓解率(DAS28-4 [ESR])<2.6)、DAS28-4 [ESR]) 和 HAQ-DI 得分变化;安全性指标包括不良反应率、严重不良反应率、不良反应致停药率和全因死亡率。

 

甲氨蝶呤剂量不影响 5 或 10 mg 剂量的托法替布疗效

 

对治疗 3 月后的数据分析发现,较单独应用甲氨蝶呤,所有剂量的托法替布均可提高 ACR20/50/70 应答率,不同剂量甲氨蝶呤联用托法替布对应答率无显著影响。但甲氨蝶呤单用时,剂量越高,ACR20/50 应答率越高(图 2)。

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图 2. 不同剂量的甲氨蝶呤(MTX)与不同剂量的托法替布联用的效果分析。Low MTX = 低剂量甲氨蝶呤(0-8 mg/周)。High MTX = 高剂量甲氨蝶呤(>8 mg/周)。

 

与低剂量甲氨蝶呤合用时,托法替布可显著提高临床缓解率;与高剂量甲氨蝶呤合用时,托法替布效果不明显(图 3)。

 

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图 3. 不同剂量的甲氨蝶呤(MTX)与不同剂量的托法替布联用对临床缓解率的影响分析。Low MTX = 低剂量甲氨蝶呤(0-8 mg/周)。High MTX = 高剂量甲氨蝶呤(>8 mg/周)。

 

与低剂量或高剂量甲氨蝶呤合用时,托法替布均可显著提高 DAS28-4 (ESR) 得分;并且接受低剂量托法替布治疗的患者,增加甲氨蝶呤剂量不能进一步提高 DAS28-4 (ESR) 得分(图 4)。

 

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图 4. 不同剂量的甲氨蝶呤(MTX)与不同剂量的托法替布联用对 DAS28-4 (ESR) 得分的影响分析。Low MTX = 低剂量甲氨蝶呤(0-8 mg/周)。High MTX = 高剂量甲氨蝶呤(>8 mg/周)。

5 或 10 mg 剂量的托法替布与甲氨蝶呤合用时,低剂量甲氨蝶呤患者 HAQ-DI 得分改善更多;1 或 3 mg 剂量的托法替布与甲氨蝶呤合用时,高剂量甲氨蝶呤患者 HAQ-DI 得分改善更多。

 

甲氨蝶呤/托法替布联用时的不良反应率主要受甲氨蝶呤剂量影响

 

高剂量甲氨蝶呤联用托法替布时的不良反应发生率要高于低剂量甲氨蝶呤,但停药率似乎不受甲氨蝶呤剂量影响。鼻咽炎是所有治疗组中最常见的不良反应。高剂量甲氨蝶呤与托法替布联用时,腹部不适和便秘、血胆固醇升高更常见,且 ALT 水平升高更常见、严重淋巴细胞减少症的发生率更高。

 

小结和展望:

 

本研究分析了低剂量(0 至 ≤ 8 mg /周)或高剂量(> 8 mg /周)甲氨蝶呤与托法替布联用时,对托法替尼的疗效和安全性的影响。研究发现

①不同剂量的托法替布与甲氨蝶呤联用,均可显著改善 RA 各疾病活动指标;

②5 mg 托法替布的疗效与甲氨蝶呤剂量无关;

③甲氨蝶呤单用时,高剂量效果优于低剂量;

④甲氨蝶呤/托法替布联用时的不良反应率主要受甲氨蝶呤剂量影响,高剂量甲氨蝶呤更易出现不良反应。此前在阿达木单抗的研究中发现,不同剂量的甲氨蝶呤与阿达木单抗联用时,不良反应发生率相似 [4]。需要进一步研究阿达木单抗与托法替布的药理机制区别和与甲氨蝶呤可能的相互作用。本研究数据可靠性受到样本量、甲氨蝶呤剂量非随机分配和随访时间仅为 3 月的影响,应谨慎解读。

 

原文出处(点击下方链接可进行原文查看):

1. Smolen, J.S., et al., EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Annals of the Rheumatic Diseases, 2020.

2. van der Heijde, D., et al., Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum, 2013. 65(3): p. 559-70.

3. Tanaka, Y., et al., Phase II study of tofacitinib (CP-690,550) combined with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Care Res (Hoboken), 2011. 63(8): p. 1150-8.

4. Burmester, G.R., et al., Treatment efficacy and methotrexate-related toxicity in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate in combination with adalimumab. RMD open, 2017. 3(2): p. e000465.

 

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