托法替布可显著抑制 RA 进展,安全性与其他 bDMARDs 相似

 

托法替布(Tofacitinib)是辉瑞公司开发的一种 JAK 抑制剂,推荐剂量为 5 mg BID。Cohen SB 等发表的一项托法替布治疗最长达 8.5 年的安全性研究报告,总结了 6194 例使用托法替布治疗的活动期成人 RA 患者的安全性数据。结果发现,随着治疗时间的延长,严重感染、机会感染、结核、肿瘤、心血管事件、消化道穿孔等不良反应的发生率稳定维持在极低水平,且未发现新的严重不良反应 [1]。对 5 项采用 5 mg BID 托法替布推荐剂量的 3 期临床实验研究结果分析也证明,托法替布 5 mg BID 显著降低了类风湿关节炎的体征和症状,改善患者的身体功能和生活质量。治疗三月时,安慰剂相比较,托法替布治疗可达到更高的 ACR20/50/70 应答率、更高的 HQDI 评分和更高的 DAS-28 临床缓解率,并且两者不良反应报告率和因不良反应停药率相似;托法替布安全性与阿达木单抗也相似(图 1)。

 

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图 1. 5 项 3 期临床研究报道的托法替布安全性数据 [2]

 

加拿大托法替布治疗与 eXel 患者支持计划

 

托法替布于 2014 年 6 月,在加拿大上市,批准适应症为中度至重度活动性 RA 和对甲氨蝶呤反应不足的成年患者,用法为 5 mg BID,与甲氨蝶呤联用。上市同时,辉瑞同时启动了 eXel 患者支持计划。该计划用于协调托法替布的正常使用(例如在托法替布纳入公共/私人医疗保险报销之前,使托法替布可用),并提供治疗/疾病教育和依从支持,为患者和护理团队提供支持。在其他风湿病药物的治疗过程中,已经发现患者支持计划可以节省患者花费、改善疾病管理和患者服药依从性,并提高患者与疾病相关的生活质量。该计划也为进一步分析托法替布上市后的疗效和安全性提供了资料。

 

加拿大托法替布上市后首次真实世界研究概况

 

该研究利用了辉瑞公司 eXel 患者支持计划的相关数据,囊括了自 2014 年 06 月托法替布上市以来至 2017 年 05 月的全部患者 [3]。托法替布剂量为 5 mg BID(肝功能受损者改为 5 mg/QD)。患者加入 eXel 患者支持计划后,会有专门的医生负责联系治疗,并收集相关数据,包括了基本资料、疗史和疾病特征。停药原因由项目人员直接与患者、医师或药剂师联系以明确,但并非必需。通过 Cox 回归分析模型,观察 bDMARD 治疗史、bDMARD 治疗药物个数、性别、年龄、发病至治疗时间与停药的关系。

 

共 4276 例患者参加了 eXel 计划,其中 3678 名(86.0%)患者接受了托法替布治疗,273 名患者在托法替布治疗前退出计划,325 名患者尚未开始治疗。3540 患者具有完整药物治疗史,2372 名(67.0%)患者曾接受过 bDMARD 治疗(平均 bDMARDs 数:2.6±1.6)。

 

托法替布上市后的用药持久性保持良好,但 bDMARD 治疗史影响其持久性

 

研究发现,在加拿大患者,托法替尼治疗 1 年、2 年的持久率分别为 62.7% 和 49.6%。并且,未接受过 bDMARD 的患者持久性(2 年持久率为 55.8%)最高,接受过 3 种或以上 bDMARD 治疗的患者最低(2 年持久率为 45.4%,图 2)。无 bDMARD 治疗史和 1 种、2 种、≥ 3 种 bDMARD 治疗史的患者持续用药的中位时间分别为大于 730、613、667 和 592 天。多因素分析发现,bDMARD 治疗史、低龄、短时间治疗史(<5 年)是停用托法替布的危险因素。

 

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图 2.  托法替布的用药持久性和相关影响因素分析 [3]

 

随访期末,有 1226/3678 例患者(33.3%)停止使用托法替尼治疗。停药的最常见原因包括患者报告的缺乏疗效(LOE; 35.7%; 438/1226),患者报告的不良事件(AEs; 26.9%; 330/1226)和患者决定/尝试另一种疗法(12.0%;147/1226)。不良事件和缺乏疗效分别是治疗前 90 天内和治疗大于 90 后停药的最常见原因。在所有患者中,缺乏疗效都是最常见的停药原因;但此前未接受过 bDMARD 治疗的患者(29.1%;93/320)因此停药的比例低于接受过 2 种及以上 bDMARDs 药物治疗的患者(38.3%;334/872)。

 

小结和展望:

 

本研究首先发现接受托法替布治疗的患者数目逐年增多,这可能与一下因素相关:

①研究报道和患者体验的托法替布的疗效和安全性;

②诊治医生的个人判断和推荐;

③患者更能接受托法替布这类口服药物。同时,本研究数据发现,托法替布在治疗 1 年和 2 年时的持久性分别为 62.7% 和 49.6%,高于美国 Truven 和 MarketScan / Medicare 数据库的报道。

 

原因可能有:

①eXel 患者支持计划对患者接受治疗的推动作用;

②本研究纳入患者接受 bDMARD 治疗患者比例更低和年龄更大。与此前研究相似 [4],本研究发现缺乏疗效是停用托法替布最常见原因。

 

本研究设计存在一定的不足,解读相关数据时需要综合考虑,包括①eXel 患者支持计划对相关结果的影响;②缺乏平行对照;③未进行更长时间的随访等。

 

 

原文出处(点击下方链接可进行原文查看):

1. Cohen, S.B., et al., Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum Dis, 2017. 76(7): p. 1253-1262.

2. Bird, P., et al., Tofacitinib 5 mg Twice Daily in Patients with Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response to Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: A Comprehensive Review of Phase 3 Efficacy and Safety. J Clin Rheumatol, 2019. 25(3): p. 115-126.

3. Pope, J., et al., Experience with tofacitinib in Canada: patient characteristics and treatment patterns in rheumatoid arthritis over 3 years. Rheumatology (Oxford), 2020. 59(3): p. 568-574.

4. Souto, A., J.R. Maneiro, and J.J. Gomez-Reino, Rate of discontinuation and drug survival of biologic therapies in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis of drug registries and health care databases. Rheumatology (Oxford), 2016. 55(3): p. 523-34.

 

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