托法替布治疗后临床缓解率高,需要进一步明确其减停药策略

 

托法替布是首个被批准用于治疗类风湿关节炎(RA)的靶向合成缓解病情抗风湿药物 (tsDMARD)。II 和 III 期临床试验和长期衍伸研究表明,托法替布单用或联用常规合成 DMARDs(csDMARDs),对活动性 RA 的疗效和安全性良好。并且,网络荟萃分析表明托法替布治疗和其他 bDMARDs 生物治疗 RA,至少具有相同的疗效和相对相似的安全性 [1, 2]。目前相关指南,也推荐如果第一或第二种 csDMARD 治疗无法达到治疗目标,即临床缓解或低疾病活动度(LDA),则应考虑添加生物 DMARD 或托法替布 [3]

 

但托法替布等生物制剂治疗获得临床缓解后,很多医生和患者都希望能够尝试停药或者减药,以降低治疗的经济负担,以及可能的感染等风险。EULAR 指南指出,如果患者在激素减量后仍能维持缓解,特别是如果治疗同时联合了一种传统改善病情药物时,可以考虑减少生物制剂的用量 [3]。但不同生物制剂的可见药率可能不同,Inciarte-Mundo 等在一项小样本研究中,对比了四种生物制剂治疗患者的可减药患者比例,发现依那西普的可减药率最高,达 55.7%,其次分别为阿达木单抗(27.1%)、托珠单抗(11.4%)和英夫利昔单抗(5.7%)[4]

 

关于托法替布的减停药策略的研究目前仍很少。唯一的两项报道来自于随机对照临床试验结束的患者。日本一项研究分析了托法替布停药后保持低疾病活动度的患者比例和相关预测因素。他们发现,54 例停用托法替布的患者中,20 例患者在此后 1 年内仍未服用托法替布,可保持低疾病活动度,无需调整治疗方案;而 34 例患者停药后疾病复发,需重新应用托法替布、更高剂量的甲氨蝶呤或者其他药物 [2];并且成功停用托法替布患者组的平均类风湿因子(RF)水平显著低于停药失败患者(40 IU/mL vs. 113.3 IU/mL),提示 RF 具有预测价值。

 

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图 1. 54 例达到临床缓解的患者托法替布停药后转归 [2]

 

但另外一项结果却与此不同。墨西哥 Pérez-Román 等对 20 例经托法替布治疗后达到临床缓解或低疾病活动度的患者停用托法替布后的观察发现,85% 的患者病情恶化,中位恶化时间为 30 天 [5]。为此,有必要进一步研究托法替布的优化减停药策略。

 

一项新的托法替布减停药策略研究概况

 

来自日本 NHO Kumamoto Saishunsou 国立医院风湿病临床研究中心风湿病学系的 Shunsuke Mori 等研究人员进行了一项探讨托法替布减停药策略的研究 [6]。研究为前瞻性观察性研究,共纳入了 100 例中重度 RA 患者,均接受托法替布(5 mg BIQ)单药或联合甲氨蝶呤、泼尼松龙治疗。治疗 1 年内有 68 例患者达到临床缓解或低疾病活动度,根据进一步治疗策略分为:托法替布停药组、减量组(5 mg,QD)和维持用药组。其他药物的治疗继续维持。该治疗策略由患者和经治医生共同审慎决定。停药组、减量组随访从开始改变药物计划时开始;维持用药随访则从托法替布治疗满 1 年后开始。若患者随访期间复发(flare),停药组、减量组重新导入托法替布推荐剂量,而维持用药组更换托法替布为另外一种 bDMARD。若上述措施无效,则进一步使用其他药物治疗。通过 K-M 曲线和 Cox 回归分析,观察不同减停药策略组的复发情况和相关影响因素。

 

托法替布减量策略优于停药

 

68 例在 1 年治疗期间达到并维持了临床缓解(53 例,77.9%)或 LDA(15 例,22.1%,图 2)。此后患者分为停药组(n = 19),减量组(n = 31)或维持服药组(n = 18)。托法替尼停药或减量开始的中位时间为 49.0 周(四分位间距:45.0–49.0 周)。三组患者的基线数据并不相同,与维持服药组相比,托法替尼停药和减量组的患者疾病活动状况更低,并且更多患者同时服用甲氨蝶呤。

 

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图 2. 68 例达到临床缓解或 LDA 的患者采用不同减停药策略后转归 [6]

 

停药组中有 14 例患者(73.7%)、减量组中有 12 例患者(38.7%)、维持组中有 1 例患者(5.6%)出现复发;三组复发率估计分别为 0.73、0.44 和 0.04/病人年。三组复发率的生存曲线存在统计学差异(图 3),停药组复发的中位时间为 7.0 个月(95%CI 2.8-11.2),而减量组为 21.0 个月(95%CI 4.1-37.9)。停药组平均发作时间为 12.5 个月(95%CI 7.1-18.4),减量组为 15.7 个月(95%CI 12.5-18.9),而消退组为 33.3 个月(95%CI 30.1-36.5)。戒断组在 12 个月时无复发的可能性为 32%(95%CI 13-52),减量组组为 66%(95%CI 46-80),维持组为 94%(95%CI 63-52)。

 

单因素分析和多因素 Cox 回归分析发现,减停药策略是唯一影响复发的独立危险因素。与维持服药组相比,停药组的校正后 HR(95%CI)为 18.1(2.38–138)(p = 0.005),减量组校正后的 HR(p 9. = 0.03)为 9.13(1.18–70.4)。

 

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图 3. 不同减停药策略患者的 K-M 曲线分析。三组中位无复发时间存在差异 [6]

 

对于停药复发的 14 例患者,重新服用托法替布后,13 例患者在 1 个月内病情重新得到控制(图 1);减量组复发的 12 例患者,重新恢复 5 mg BID 剂量后,在 1 个月内病情重新得到控制。维持治疗组中的一名患者在随访期间复发,但通过用 abatacept 替代托法替布后达到了 LDA。

 

小结和展望:

本研究发现,与停药组相比,托法替布减量组的疾病复发率更低,无复发时间更长。这些结果表明,对于已进入临床缓解期或 LDA 的 RA 患者,减量策略似乎是一个更好的选择,优于停药。该策略似乎适用于 tsDMARDs。在另一种 JAK 抑制剂 Baricitinib 的研究中发现,67% 的患者在降低剂量 48 周后仍保持 LDA 或缓解 [7]。本研究结果与此前提到的日本 [2] 研究相似,但与墨西哥 [5] 研究有所差异,可能与中断开始时疾病活性和托法替布持续治疗时间不同相关。本研究开始停药策略时,94.7% 的患者处于临床缓解状态,而此前日本和墨西哥研究缓解比例仅为 69% 和 45%。本研究托法替布仅应用了 1 年,而此前日本和墨西哥研究托法替布平均治疗时间分别为 4.7 和 7.9 年。

 

本研究同时发现,除 1 例患者外,其他停药或减药后复发的患者重新使用初始剂量托法替布治疗,可在 1 月内迅速恢复到临床控制。这种快速可恢复性同样可作为支持托法替布减停药的依据。同时,这种快速恢复性体现了托法替布作为 tsDMARD 的优势。在 TNFα抑制剂类 bDMARDs,免疫原性可能是导致复治失败的重要原因,而托法替布作为合成的小分子靶向药物,认为不具有免疫原性。本研究并非随机盲法对照研究、纳入样本量较小、未观察相关的影像学表现,相关结果需要进一步验证。

 

原文出处:

1. Bergrath, E., et al., Tofacitinib versus Biologic Treatments in Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis Patients Who Have Had an Inadequate Response to Nonbiologic DMARDs: Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis. Int J Rheumatol, 2017. 2017: p. 8417249.

2. Kubo, S., et al., Discontinuation of tofacitinib after achieving low disease activity in patients with rheumatoid arthritis: a multicentre, observational study. Rheumatology (Oxford), 2017. 56(8): p. 1293-1301.

3. Smolen, J.S., et al., EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Annals of the Rheumatic Diseases, 2020.

4. Inciarte-Mundo, J., et al., Reduction of biological agent dose in rheumatic diseases: descriptive analysis of 153 patients in clinical practice conditions. Reumatol Clin, 2014. 10(1): p. 10-6.

5. Pérez-Román, D.I., et al., Outcomes after rheumatoid arthritis patients complete their participation in a long-term observational study with tofacitinib combined with methotrexate: practical and ethical implications in vulnerable populations after tofacitinib discontinuation. Rheumatology international, 2018. 38(4): p. 599-606.

6. Mori, S. and Y. Ueki, Outcomes of dose reduction, withdrawal, and restart of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis: a prospective observational study. Clin Rheumatol, 2019. 38(12): p. 3391-3400.

7. Takeuchi, T., et al., Dose reduction of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis achieving sustained disease control: results of a prospective study. Annals of the rheumatic diseases, 2019. 78(2): p. 171-178.

 

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