JAK 抑制剂:生物制剂治疗 RA 的耀眼明星

 

自上世纪末以来,生物制剂因其靶向特异性和显著效果,逐渐成为 RA 治疗的支柱,代表是抗肿瘤坏死因子单克隆抗体药物(TNFαi)。但仍有部分患者治疗效果不佳;且 TNFαi 类药物存在需要肠胃外给药、需冷链运输储存、存在固有免疫原性等一系列不足。JAK 是一种非受体酪氨酸激酶,家族有 4 个成员:JAK-1、JAK-2、JAK-3 和 TYK-2。研究发现,JAK/STAT 信号通路可调节 50 多个细胞因子,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK 抑制剂因可口服给药、起效快、半衰期短,疗效与传统生物制剂类似或更优,成为近年来极具吸引力的一类 RA 药物。目前,有 3 款治疗 RA 小分子 JAK 抑制剂(表 1)在全球主要监管机构获得批准上市:托法替布(Tofacitinib)、巴瑞替尼(Baricitinib)、乌帕替尼(Upadacitinib)。

 

表 1.  目前批准的用于 RA 治疗的 JAK 抑制剂情况

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JAK 抑制剂存在潜在的安全性问题,特别是严重感染和机会感染风险

 

然而,JAK 抑制剂自研发起,就暴露出一些潜在的副作用,大部分与其作用机制相关。如贫血可能与 JAK2 通路参与红细胞和血小板的生成相关。特别地,JAK 抑制剂还抑制了抗病毒过程中扮演重要角色的干扰素通路,患者可能出现机会性病毒感染,甚至严重感染。2018 年发表的一篇荟萃分析,纳入了 31 项研究,发现 JAK 抑制剂组和对照组发生严重感染的风险相似,但在接受较高剂量 JAK 抑制剂的患者中,观察到较高的严重感染风险,且存在剂量反应效应 [1]。新近发表在 Rheumatology(Oxford)杂志的一篇荟萃分析则进一步比较了不同 JAK 抑制剂间严重感染和带状疱疹病毒感染的风险 [2]

 

荟萃分析研究概况

 

该研究对 MEDLINE、EMBASE 和 Cochrane Controlled Trials Register 电子数据库进行了检索,纳入已上市的 JAK 抑制剂(托法替布 5 mg BID、巴瑞替尼 4 mg OD、乌帕替尼 15 mg BID)疗效评估的 II 期和 III 期临床对照试验。由 2 位研究员独立对研究进行筛选、提取数据、评估偏倚风险。主要观察指标为严重感染(SI)的发生率(以病人年表示)。严重感染被定义为符合严重不良事件标准的感染(如导致死亡、需住院治疗或需静脉途径给予抗生物治疗的感染)。次要观察指标为带状疱疹病毒感染(HZ)发生率。并采用荟萃分析的方法,计算了不同药物的发病率比值(incidence rate ratio,IRR,与安慰剂相比)。

 

荟萃分析发现,JAK 抑制剂不增加严重感染风险

 

该荟萃分析共纳入了 21 项研究,其中托法替布 11 项(5888 例患者),巴瑞替尼 6 项(3520 例患者)和乌帕替尼 4 项(1736 例患者)。托法替布 5 mg BID、巴瑞替尼 4 mg OD、乌帕替尼 15 mg BID 治疗后患者严重感染的发生率分别为 1.97(95%CI:1.41-2.68)、3.16(95%CI:2.07-4.63)和 3.02 病人年(95%CI:0.98-7.04);与安慰剂相比的 IRR 分别为 1.22(95%CI:0.60-2.45)、0.80(95%CI:0.46-1.38)和 1.14(95%CI:0.24、5.43),均不具有统计学差异(图 2)。三者的总体 IRR 为 0.95(95% CI: 0.63-1.44),同样不具有统计学差异。网络 Meta 分析也未发现三种药物的严重感染发生率存在差异。

 

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图 2.  托法替布(Tofacitinib)、巴瑞替尼(Baricitinib)、乌帕替尼(Upadacitinib)用于 RA 治疗后严重感染风险(SI)的发病率比值(IRR)森林图。三种药物的严重感染风险均不高于安慰剂。

 

荟萃分析发现,不同 JAK 抑制剂具有不同的带状疱疹病毒感染风险

 

托法替布 5 mg BID、巴瑞替尼 4 mg OD、乌帕替尼 15 mg BID 治疗后患带状疱疹病毒感染的发生率分别为分别为 2.51(95%CI:1.87-3.30)、3.16(95%CI:2.07-4.63)和 2.41 病人年(95%CI:0.66-6.18)。 与安慰剂相比的 IRR 分别为 1.38(95%CI:0.66-2.88)、2.86(95%CI:1.26,6.50)和 0.78(95%CI:0.19-3.22),托法替布和乌帕替尼不存在统计学差异,巴瑞替尼带状疱疹病毒感染风险则高于安慰剂(图 3)。三种药物的去除疱疹病毒感染后的总机会感染率为 0.23/1000 病人年,托法替布感染数最少,但由于数量过低,未进行统计分析和药物间比较。

 

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图 3.  托法替布(Tofacitinib)、巴瑞替尼(Baricitinib)、乌帕替尼(Upadacitinib)用于 RA 治疗后带状疱疹病毒感染的发病率比值(IRR)森林图。巴瑞替尼的带状疱疹病毒感染风险高于安慰剂,托法替布和乌帕替尼与安慰剂无差异。

 

小结和展望

 

本研究是第一项对已上市 JAK 抑制剂严重感染和带状疱疹病毒感染风险的荟萃分析。研究发现,JAK 抑制剂不增加严重感染风险,这与此前纳入了 31 项研究,6 种上市和未上市 JAK 抑制剂(托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、Filgotinib(JAK1 抑制剂)、peficinitinib(泛 JAK 抑制剂)、decernotinib(JAK3 抑制剂))的结果相似 [1]。最新发表的 JAK 抑制剂用于所有免疫相关疾病的荟萃分析结果也同样未发现 JAK 抑制剂增加严重感染风险 [3]。因此,尽管不同研究间可能存在异质性、入选人群基础疾病状况差异等不足,现有证据大概率支持 JAK 抑制剂不增加严重感染风险的结论。

 

本研究发现,不同 JAK 抑制剂导致带状疱疹病毒等机会性感染的风险不同,以巴瑞替尼风险最高,托法替布似乎较低。这可能与药物的不同作用靶点相关。带状疱疹的发生是由于水痘-带状疱疹病毒(VZV)的重新激活。在预防病毒激活中,细胞介导的免疫比体液免疫起着更大的作用。对 VZV 的免疫反应部分通过 JAK–STAT-干扰素途径介导。I 型干扰素反应受 JAK1-TYK2 复合物调控,II 型干扰素则由 JAK1-JAK2 复合物介导。巴瑞替尼表现出比托法替布或乌帕替尼更大的 JAK2 和 TYK2 抑制作用,这可能与其更高的带状疱疹病毒感染风险相关。同时,剂量效应关系也需要考虑。在 III 期 RCT 中,4 mg 巴瑞替尼被认为是较高的治疗剂量,而 5 mg 托法替布和 15 mg 乌帕替尼是较低的治疗剂量。高剂量易导致整个 JAK 通路的信号抑制,这或许也与不同的带状疱疹病毒感染风险相关。此外,人种间的差异也是需要考虑的问题。东亚人群(特别是韩国和日本)接受 JAK 抑制剂后带状疱疹病毒感染的风险显著高于其他人群。因此,需要更多研究来证实不同药物在不同人群的安全性。

 

 

原文出处(点击下方链接可进行原文查看):

1. Lopez-Olivo, M.A., et al., OP0032 Malignancies and serious infections in randomised controlled trials of janus kinase inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis, in Wednesday, 13 June 2018. 2018. p. 66.1-66.

2. Bechman, K., et al., A systematic review and meta-analysis of infection risk with small molecule JAK inhibitors in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2019. 58(10): p. 1755-1766.

3. Olivera, P., et al., Safety of Janus Kinase Inhibitors in Patients with Inflammatory Bowel Diseases or Other Immune-mediated Diseases: a Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology, 2020.

 

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