托法替布:类风湿关节炎患者治疗的新选择

 

JAK/STAT 信号通路是重要的细胞因子信号转导通路之一,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学过程。托法替布(Tofacitinib)是辉瑞公司开发的 JAK1 和 3 激酶抑制剂,多项临床研究证实了其治疗类风湿关节炎的有效性与安全性。2012 年 12 月美国 FDA 上市后第二年,即获 EULAR 推荐为三线使用。基于更多证据,2016 年和 2019 年的更新版 EULAR 指南中,托法替布的地位提高到二线治疗,即第一种传统抗风湿性药物(csDMARDs)治疗未能达标并伴有不良预后因素的情况下,可加用 JAK 激酶抑制剂或生物制剂 [1]。托法替布的优点是口服即可、剂型稳定、无需特殊温度储存、携带方便,有望成为更多 RA 患者的选择。

 

ORAL Strategy 研究证实托法替布单药治疗 RA 的客观疗效可能不差于阿达木单抗或托法替布与甲氨蝶呤联用

 

ORALStrategy 研究为一项双盲、头对头比较托法替布与生物制剂间非劣效性、随机对照试验 [2]。研究纳入了 1146 名甲氨蝶呤疗效不佳的类风湿关节炎患者,按 1:1:1 比例分为 3 组分别接受托法替布单药治疗、托法替布+甲氨蝶呤联合治疗与阿达木单抗+甲氨蝶呤联合治疗。结果显示托法替布+甲氨蝶呤联用组应答率为 46.0%(173/376),托法替布单药组为 38.3%(147/384),而阿达木单抗+甲氨蝶呤联用组为 43.8%(169/386)。托法替布+甲氨蝶呤联合治疗组 6 个月时 ACR50 应答率不劣于阿达木单抗+甲氨蝶呤联合治疗组。但托法替布单用组与联用组是否存在差异没有定论(图 1)。

 

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图 1. ORAL Strategy 研究的 ACR50 应答率结果。*表示满足非等效检验标准。

 

患者报告的临床结局(patient reported outcome, PRO)应作为考察药物疗效的重要指标

 

患者报告的临床结局从患者报告的角度出发, 较传统的医生报告的结局测量方法在 RA 药物疗效评估、疾病监测、慢病管理等方面更能彰显优势 [3]。最新 EULAR 指南也强调应当更加重视患者的主观疼痛、生理功能和生活质量等的改善,并在治疗目标和方案上医生和患者达成共识 [1]。目前常用的评分系统包括源于患者的 28 个关节疾病活动度评分(patient-reported disease activity score in28 joints, Pt-DAS28)、类风湿关节炎活动度指数(rheumatoid arthritis disease activity index,RADAI)、类风湿关节炎疾病影响指数(rheumatoid arthritis impact of disease, RAID)等。此前,ORALStandard 研究曾经发现,托法替布或阿达木单抗联用甲氨蝶呤治疗可显著改善患者疼痛症状、睡眠质量和疲劳症状,提高患者的治疗信心,改善患者生活质量,但研究设计并非主要关注于各个治疗组间的差异比较,且缺乏托法替布单药治疗的数据 [4]。有鉴于此,ORAL Strategy 研究进一步观察了患者报告的临床结局变化 [5],研究结果发表在 RMD open 杂志。

 

ORAL Strategy 研究患者报告的临床结局结果

 

该研究观察了以下患者报告的临床结局 (patient reported outcome, PRO)指标:病人疾病活动总体评估(PtGA)、疼痛、健康评估问卷-残疾指数(HAQ-DI)、疲劳(FACIT-F)和 SF-36 总分和各维度得分,并计算了各治疗组患者达到上述指标最小临床意义差异(MCID)率。MCID 标准为:PtGA 和疼痛评分改善 ≥ 10 mm;HAQ-DI 下降 ≥ 0.22;FACIT-F 得分增加 ≥ 4 分;SF-36 PCS(生理机能评分)增加 ≥ 2.5 分;SF-36 MCS(精神评分)增加 ≥ 2.5 分;SF-36 各维度得分增加 ≥ 5 分。

结果发现,所有治疗组的所有 PRO 指标均较基线有明显改善(图 2A–F),并且大多数患者报告的改善 ≥ 1 MCID(图 3A–F)。

 

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图 2.  ORAL Strategy 研究的患者报告的临床结局(PRO)指标变化情况。*,P <0.05;**,P <0.01;托法替布单药 vs.  托法替布联用甲氨蝶呤(MTX)。†,P <0.05;††,P <0.01;阿达木单抗联用 MTX vs.  托法替布单药治疗。‡,P <0.05;托法替布联用 MTX vs.  阿达木单抗联用 MTX。MCID = 最小临床意义差异。

 

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图 3.  ORAL Strategy 研究的患者报告的临床结局(PRO)指标改善大于 1 个最小临床意义差异率。*,P <0.05;**,P <0.01;托法替布单药 vs.  托法替布联用甲氨蝶呤(MTX)。†,P <0.05;††,P <0.01;阿达木单抗联用 MTX vs.  托法替布单药治疗。‡‡,P <0.01;托法替布联用 MTX vs.  阿达木单抗联用 MTX。MCID = 最小临床意义差异。

 

具体地,托法替布联用 MTX 组在治疗第 3 月、6 月、9 月和 12 月时的 PtGA、疼痛、SF-36 PCS 改善优于托法替布单药组;HAQ-DI、疲劳和 SF-36 MCS 则不存在差异。托法替布联用 MTX 组和阿达木单抗联用 MTX 组在大多数指标不存在统计学差异。

三组在 PtGA、疼痛、HAQ-DI>1 MICD 率方面均不在统计学差异。。托法替布联用 MTX 组在治疗早期(3 月或 6 月)的 SF-36 PCS、MCS>1 MICD 改善率高于阿达木单抗联用 MTX 组,治疗后期则无统计学差异。

 

小结和展望:

 

ORAL Strategy 是首项头对头比较托法替布与阿达木单抗间非劣效性的随机对照试验。本研究结果与此前公布的客观指标变化相似,三组患者均在治疗早期即表现出显著的 PRO 指标改善;并且托法替布联用 MTX 组和阿达木单抗联用 MTX 组在大多数指标均不存在统计学差异。虽然部分指标(疼痛和 PtGA)经常会显示托法替布联用 MTX 组和阿达木单抗联用 MTX 组改善效果优于托法替布单用组,但总体而言三组间各指标差异均很小,可能不具有太大的临床意义。

 

与本研究相似,RA-BEACON 针对另一种 JAK 抑制剂 baricitinib 的 III 期研究也发现,与安慰剂或阿达木单抗联合 MTX 治疗相比较,baricitinib 联合 MTX 治疗中度至重度类风湿性关节炎(RA)显著改善了患者报告的临床结局,包括健康相关生活质量(HRQOL)、疲劳和疼痛。这些研究结果提示,JAK 抑制剂联用传统 csDMARDs 的治疗效果不劣于阿达木单抗联合 csDMARDs 治疗。但这些结果能否外推到其他 bDMARDs 尚需研究。

 

总之,托法替布单用或联合 MTX 治疗 RA 均可导致 MTX 治疗失败的中重度 RA 患者得到广泛的自我报告结局改善。目前结果倾向于,托法替布联合 MTX 治疗较托法替布单药治疗疗效具有微弱的优势。但对 MTX 治疗反应差或不耐受的患者,托法替布单药治疗也可能是有效的替代治疗方案。

 

备注:托法替布在中国未批准单药治疗

 

原文出处(点击下方链接可进行原文查看):

1. Smolen, J.S., et al., EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Annals of the Rheumatic Diseases, 2020.

2. Fleischmann, R., et al., Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. The Lancet, 2017. 390(10093): p. 457-468.

3. 韩曼, et al., 中国类风湿关节炎患者报告的临床结局量表专家共识.  中医杂志, 2018. 59(10): p. 897-900.

4. Strand, V., et al., Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2016. 55(6): p. 1031-41.

5. Strand, V., et al., Patient-reported outcomes for tofacitinib with and without methotrexate, or adalimumab with methotrexate, in rheumatoid arthritis: a phase IIIB/IV trial. RMD Open, 2019. 5(2): p. e001040.

 

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