需重视类风湿关节炎合并间质性肺疾病的治疗

 

类风湿关节炎 (RA) 是一种进行性、系统性自身免疫性疾病。肺部并发症就是 RA 关节外常见表现之一, 占 RA 死亡率的 10%~20%。间质性肺疾病(ILD)是类风湿性肺部病变的最常见表现,以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变,临床表现为活动性呼吸困难、X 线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症等 [1]

 

RA ILD 的机制知之甚少,但有一些风险因素被认为起着重要作用。其中包括男性、老年人、吸烟、疾病严重程度、高滴度的类风湿因子、存在皮下类风湿结节、使用抗风湿药物等 [2]。TNFα抑制剂和 DMARDs 都被发现可能参与,甚至促进 ILD 发病 [3]。除了直接肺毒性外,几乎所有改变病情的抗风湿药 (DMARD) 都还有免疫抑制作用,这会增加肺部细菌性感染及机会性感染的风险,从而加重疾病进展 [4]。因此,对于类风湿关节炎合并间质性肺疾病患者的治疗需要特别重视。

 

托法替布可能对 RA-ILD 无负面作用,甚至存在治疗作用

 

托法替布(Tofacitinib)是辉瑞研发的针对 JAK1 和 JAK3 信号的抑制剂,上市前关键研究和延伸研究发现,托法替布治疗组患者较安慰剂患者发生 ILD 的数量要少 [3]。调查显示,托法替布治疗 RA 患者的 ILD 的发病率约为 0.1% [5]。从机制上讲, JAK 抑制剂可以清除促炎因子,并且抑制促纤维化作用 [6]。《新英格兰医学杂志》发表的一篇应用托法替布(托法替尼)治疗无肌病皮肌炎相关的间质性肺病的文章,也发现托法替布可显著控制早期无肌病皮肌炎间质性肺炎的进展,并可有效延长患者的生存期,具有良好的治疗前景和安全性 [7]

 

秘鲁病例报告发现,托法替布可治疗 RA 合并严重 ILD

 

来自秘鲁的研究人员在第 21 届泛美风湿病学大会上报告了托法替布对 RA 合并严重 ILD 患者肺损害的积极治疗效果,3 例患者均达到缓解,并且 ILD 显著改善 [8],概括如下:

 

病例 1,男性,49 岁,2015 年 6 月被诊断为 ILD,初始治疗药物为来氟米特 20 mg/d、羟氯喹 200 mg/d、硫唑嘌呤 50 mg/d、泼尼松 7.5 mg/d,2015 年 12 月,患者改为托法替布 5 mg BID 和地拉唑仑 7.5 mg/d 治疗。治疗 8 个月后临床症状改善,无需氧疗;DAS 28 为 3.25;HAQ-DI 为 1.13; VSG 为 15;CRP 为 0.9。新的 CT 扫描提示间质改变明显减少,蜂窝状结构减少。

 

病例 2,女性,83 岁,2015 年 6 月诊断为 ILD,HRCT 提示双肺多个结节、上叶纤维化明显,HAQ-DI 为 1.9, DAS28 为 6.25。初始治疗方案为来氟米特 20 mg/d、磺胺嘧啶 2.5 g/d、地氟唑酮 7.5 mg/d。2016 年 12 月改为托法替布 5 mg BID、地拉唑仑 7.5 mg/d 和依托考昔联合治疗。治疗 5 月后患者病情明显好转,DAS28 = 2.2;HAQ = 0.7,并且成功停用激素。不需要夜间氧疗,咳嗽和呼吸困难改善;CT 扫描提示肺间质改变和结节减少。

 

病例 3, 女性,54 岁,患有活动性 RA,CT 扫描显示肺部弥漫性网状微结节浸润和肿大。初始治疗方案为来氟米特 20 mg/d,泼尼松 10 mg/d,后改为托法替布 5 mg BID 单药治疗。治疗 6 月后患者临床状况有明显改善,CT 扫描提示肺间质改变减少。

 

小结和展望

 

三个病例结果提示托法替布可安全用于 RA 合并重度间质性肺疾病的治疗,在改善关节症状的同时,患者 ILD 状况均有所好转。与此类似的是,最新发表的一项纳入 15 例 RA 合并 ILD 患者的多中心回顾性研究发现,托法替布 10 mg/d 治疗 12 月后 8 例患者呼吸困难改善,4 例患者 FVC(用力肺活量)达到 80%,4 例患者 DLCO(一氧化碳弥散量)改善超过 30%,12 例患者肺部 CT 显示 ILD 均无进展 [3]。因此开展大样本临床对照研究,并同时观察肺功能和影像学改变,从而进一步托法替布治疗 RA 合并 ILD 患者的有效性和安全性是十分必要的,有望为 RA 合并 ILD 患者的治疗提供更优解。

 

原文出处(点击下方链接可进行原文查看):

1.Yunt, Z.X. and J.J. Solomon, Lung disease in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am, 2015. 41(2): p. 225-36.

2.Chatzidionisyou, A. and A.I. Catrina, The lung in rheumatoid arthritis, cause or consequence? Curr Opin Rheumatol, 2016. 28(1): p. 76-82.

3.Bejarano, M., et al., AB0418 INTERSTITIAL LUNG DISEASE IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS TREATED WITH TOFACITINIB. Annals of the Rheumatic Diseases, 2019. 78(Suppl 2): p. 1672-1672.

4.Singh, J.A., et al., Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2015. 386(9990): p. 258-65.

5.Harigai, M., Growing evidence of the safety of JAK inhibitors in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2019. 58(Suppl 1): p. i34-i42.

6.Sendo, S., et al., Tofacitinib facilitates the expansion of myeloid-derived suppressor cells and ameliorates interstitial lung disease in SKG mice. Arthritis Res Ther, 2019. 21(1): p. 184.

7.Chen, Z., X. Wang, and S. Ye, Tofacitinib in Amyopathic Dermatomyositis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med, 2019. 381(3): p. 291-293.

8.Charaja H.J.M., L.M.E., Leon D.P., et al., Interstitial lung disease improvement in patients with rheumatoid arthritis and tofacitinib.  . Journal of Clinical Rheumatology., 2019: p. Conference: 21st Pan American Rheumatology Congress, PANLAR 2019.

 

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