托法替布和 ORAL Scan 研究的客观结局

 

托法替布(Tofacitinib)是辉瑞公司开发的选择性 JAK1 和 3 激酶抑制剂,是第一个用于 RA 治疗的靶向合成的改善病情抗风湿药(tsDMARDs),自 2016 年起,EULAR 指南将托法替布列为与 TNF-α抑制剂等 bDMARDs 地位相当的治疗药物。托法替布具有改善病情、口服用药、携带和储存方便等优势;其有效性和安全性与生物制剂相似,有望成为更多 RA 患者的选择。

 

ORAL Scan 研究为一项随机、双盲、平行对照的 III 期临床试验 [1],研究对象为正在接受甲氨蝶呤(MTX)治疗,但是应答不佳需要改变治疗方案以实现治疗目标的类风湿关节炎患者,按照 4:4:1:1 比例分别纳入托法替布 5 mg BID 或 10 mg BID、安慰剂转托法替布 5 mg BID 或 10 mg BID 四组(治疗 6 月时,转为托法替布治疗,图 1),治疗 24 月,观察临床疗效、影像学改善、安全性和患者报告的临床结局(patient reported outcome, PRO)变化。

 

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图 1. ORAL Scan 研究人员分组和完成试验情况 [2]

 

研究结果发现,在第 12 月,各治疗组指标均较基线数据明显好转,并且这种趋势可一直持续到治疗 24 周,各治疗组之间则无统计学差异(表 1)。影像学进展结果与此相似,各组影像学疾病进展表现几乎停滞,并且各组之间无统计学差异。这些结果表明,托法替布 5 mg BID 即可显著改善临床疗效客观指标和影像学进展。

 

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表 1. ORAL Scan 研究各研究组临床疗效数据汇总 [3]

 

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​†,表示与基线数据相比,各组均存在统计学差异;‡,表示未进行统计学分析

 

托法替布治疗 RA 的患者报告的临床结局(PRO)相关研究情况

 

EULAR 最新指南(2019 年版)强调应当更加重视患者的主观疼痛、生理功能和生活质量等的改善,并在治疗目标和方案上,医生和患者达成共识 [4]。可以总结为,药物治疗应追求客观指标、患者主观体验和影像学的三改善。此前,多项 III 期研究也报道了托法替布治疗 RA 的 PRO 结果。ORAL Sync 研究发现,与安慰剂相比,接受托法替布联合 csDMARDs 治疗的活动性 RA 患者 PRO 在治疗 3-12 月间持续改善 [5]。ORAL Standard 研究发现,托法替布 5 mg BID、10 mg BID 以及阿达木单抗治疗 MTX 反应不足的 RA 患者均可带来显著而持续(治疗 3-12 月间)的 PRO 改善,且三组之间无统计学差异 [6]。Oral Start 研究也发现,与 MTX 治疗相比,托法替布 5 mg BID、10 mg BID 治疗 RA,可更早出现 PRO 改善,并且可持续至 24 月 [7]。一项观察托法替布 5 mg BID、10 mg BID 作为三线指标方案,用于治疗 TNFα抑制剂反应不足的 RA 患者的 III 期研究也发现,与安慰剂相比,托法替布治疗 3 月时,可改善 PRO[8]。另一项观察托法替布单药治疗 RA 疗效的 III 期研究也发现,与安慰剂相比,托法替布治疗 3 月和 6 月时,可改善 PRO[9]。因此,托法替布治疗 RA 时,患者的 PRO 是普遍的,与客观临床疗效指标改善相对应。

 

ORAL Scan 研究发现,托法替布可显著而持久改善 PRO

 

在 ORAL Scan 研究 [2] 中,观察了以下 PRO 相关指标:病人疾病活动总体评估(PtGA)、疼痛、健康评估问卷-残疾指数(HAQ-DI)、疲劳(FACIT-F)和生活质量(SF-36)并计算了各治疗组患者达到上述指标最小临床意义差异(MCID)率。MCID 标准为:PtGA 和疼痛评分改善 ≥ 10 mm;HAQ-DI 下降 ≥ 0.22;FACIT-F 得分增加 ≥ 4 分;SF-36 PCS(生理机能评分)增加 ≥ 2.5 分;SF-36 MCS(精神评分)增加 ≥ 2.5 分;SF-36 各维度得分增加 ≥ 5 分。除外,还通过 MOS-Sleep 得分评价了睡眠情况。

 

结果发现,自治疗第 3 个月开始,接受托法替布治疗的患者所有 PRO 指标均较安慰剂改善,并且更高比例的患者改善 ≥ 1 MCID,这种改善可持续到第 24 个月。安慰剂组患者转换为托法替布治疗后,同样表现为显著的 PRO 改善(图 2)。

 

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图 2. ORAL Scan 研究各组患者报告的临床结局(PRO)变化情况 [2]。*,p<0.05; **,p<0.001; ***,p<0.0001 vs.  安慰剂。†,未比较托法替布 5 mg BID 的统计学差异,因为采用的是托法替布减量策略。‡,与基线值相比,HAQ-DI 变化有统计学意义。所有患者均接受 MTX 治疗。

 

小结和展望

 

本研究结果与此前公布的 Oral Scan 研究的客观指标和影像学指标变化相似,托法替布 5 mg BID 和 10 mg BID 均可带来显著的 PRO 指标改善,且这种改善很早即可见(治疗 3 月),并一直持续到治疗 24 月。这与此前其他研究报道的托法替布治疗 RA 可带来 PRO 改善的结果相似 [5-9]。稍微不同的是,托法替布 10 mg BID 带来的各指标较基线值的最小均方(LSM)变化要略高于托法替布 5 mg BID,而此前客观指标和影像学指标改善在各组间均无统计学差异。这种细小的差异是否具有较大的临床意义和成本效益比需要进一步研究。

 

同时,本研究结果需要考虑以下因素的影响:

(1)安慰剂治疗时间较短。安慰剂组患者 6 月后即转换为托法替布治疗。因此,本研究不能进行长时间(12 月、4 月)的托法替布与安慰剂对 PRO 影响的比较。

(2)疗效具有激励效应,具有较好疗效的患者更有可能完成本次试验研究,而疗效不佳的患者反而更易退出或失访。考虑 ORAL Scan 研究纳入的患者中,约 1/3 的患者未能完成研究(图 1),因此上述 PRO 数据可能不能完全反映受试者的主观感受。

 

综上所述,托法替布 5 mg BID 或 10 mg BID 治疗 MTX 疗效不足的 RA 患者,可在治疗 3 月时即明显改善 PRO,并且这种改善可持续到治疗 24 月。同时,加上托法替布带来的客观疗效指标和影像学指标的改善,托法替布治疗带给 RA 患者的益处是全方位的,不仅控制疾病进展,还可以改善患者的身体机能、疼痛、疲劳和生活质量。

 

原文出处(点击下方链接可进行原文查看):

1. van der Heijde, D., et al., Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis and rheumatism, 2013. 65(3): p. 559-570.

2. Strand, V., et al., Tofacitinib in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: patient-reported outcomes from the 24-month Phase 3 ORAL Scan study. Clinical and experimental rheumatology, 2019.

3. van der Heijde, D., et al., Tofacitinib in Combination With Methotrexate in Patients With Rheumatoid Arthritis: Clinical Efficacy, Radiographic, and Safety Outcomes From a Twenty-Four-Month, Phase III Study. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.), 2019. 71(6): p. 878-891.

4. Smolen, J.S., et al., EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Annals of the Rheumatic Diseases, 2020.

5. Strand, V., et al., Tofacitinib in Combination With Conventional Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Active Rheumatoid Arthritis: Patient-Reported Outcomes From a Phase III Randomized Controlled Trial. Arthritis care & research, 2017. 69(4): p. 592-598.

6. Strand, V., et al., Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford, England), 2016. 55(6): p. 1031-1041.

7. Strand, V., et al., Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis: patient-reported outcomes from the randomised phase III ORAL Start trial. RMD open, 2016. 2(2): p. e000308.

8. Strand, V., et al., Tofacitinib with methotrexate in third-line treatment of patients with active rheumatoid arthritis: patient-reported outcomes from a phase III trial. Arthritis care & research, 2015. 67(4): p. 475-483.

9. Strand, V., et al., Effects of tofacitinib monotherapy on patient-reported outcomes in a randomized phase 3 study of patients with active rheumatoid arthritis and inadequate responses to DMARDs. Arthritis research & therapy, 2015. 17: p. 307.

 

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