类风湿关节炎相关间质性肺疾病和 JAK 信号相关机制

 

间质性肺疾病(ILD)是 RA 患者最常见的肺部并发症 [1]。高分辨率 CT 发现超过一半的 RA 患者会出现肺部异常,而约 10% 的患者会出现 ILD[2]。RA-ILD 可发生在 RA 诊断前后及整个病程中,34% 的 RA-ILD 发生在 RA 诊断前后 1 年内,且随着 RA 病程的延长,RA-ILD 的危险性增加。出现 ILD 的患者预后不佳,严重者可发生呼吸衰竭危及生命,约占 RA 相关死亡的 7%[3]。RA-ILD 的发病机制仍不完全清楚,危险因素包括男性、老年人、吸烟、疾病严重程度、高滴度类风湿因子、皮下类风湿结节等 [4],可能的血清标志物包括涎液化糖链抗原(KL-6)、抗环瓜氨酸肽自身抗体(ACPA)、类风湿因子(RF)、白细胞介素家族、基质金属蛋白酶(MMP)等,但均处于试验研究阶段,未在临床广泛使用 [5]。遗传学研究则发现,MUC5B 启动子变异可能与 RA-ILD 发病相关,出现该变异的 RA 患者 ILD 风险是正常患者的 3.1 倍 [6]

 

研究发现,JAK 信号可能参与 RA-ILD 发病。白藜芦醇(Resveratrol)可通过抑制 JAK/STAT/RANKL 信号,减轻大鼠 RA-ILD 模型中的肺损害 [7]。在 RA-ILD 模型小鼠-SKG 小鼠的研究发现,JAK 抑制剂托法替布可显著减轻 ILD 表现,机制可能与促进骨髓来源的抑制性细胞(MDSCc)增殖、抑制 Th17 细胞分化相关 [8]。另有研究则发现,JAK2 抑制剂可逆转 IL-17A 导致的成纤维细胞增殖、转分化和分泌基质金属蛋白 [9]。这些动物研究结果提示,作为泛 JAK 抑制剂的托法替布可能有助于减少 RA 患者的 ILD。但由于托法替布具有免疫抑制作用,可能会增加肺部细菌性感染及机会性感染的风险,从而加重 ILD[10]。因此需要进一步临床研究评价托法替布治疗 RA 的 ILD 相关改变。

 

荟萃分析揭示托法替布治疗和 ILD 发病的关系

 

在第 21 届泛美风湿病学大会上,研究者报告了基于托法替布上市前临床试验的、关于 ILD 发病率的再分析结果。研究数据来源于 2 项 I 期、10 项 II 期、6 项 III 期、1 项 IIIb/IV 期和 2 项长期延伸(LTE)研究,共纳入了接受托法替布治疗、既往无 ILD 的 7061 例 RA 患者。托法替布治疗剂量为 5 mg 或 10 mg,每日 2 次。ILD 事件由 3 名肺科医生独立完成诊断,分为很可能(存在 ILD 相关影像学表现和临床表现)、可能(存在 ILD 相关影像学表现,但无临床表现)和无三类。观察 ILD 发病与年龄、地区和治疗时间的关系。利用 II 期、III 期、IIIb/IV 期临床数据比较托法替布和安慰剂组间的 ILD 发生率差异。按照 1:5 的配对比例,进行病例对照匹配,观察 ILD 的危险因素。

 

结果发现,7061 例患者(23394 病人年)中,42 例(0.6%)患者出现了 ILD 事件(中位出现时间为 1144 天)。两种托法替布治疗剂量患者的 ILD 发生率均为 0.18%。年龄 ≥ 65 岁组 RA 患者 ILD 发生率高于< 65 岁组患者;亚裔组 IR 高于非亚裔组;但差距无统计学意义。ILD 发生率在各时间段保持稳定。42 次 ILD 事件中,17 次 (40.5%) 为严重事件,35 次 (83.3%) 为轻至中度。与安慰剂组相比,托法替布组的 ILD 发生率更低。

 

病例对照分析发现,ILD 组亚裔人群比例更高(31.0% vs. 17.6%;ILD 组 vs. 对照组)、吸烟率更高(50.0% vs. 39.5%)、RF 阳性者比例更高 (89.2% vs. 71.0%)、抗 CCP 抗体阳性者更高 (54.8% vs. 46.7%)、既往接受过甲氨蝶呤治疗者比例更高 (90.5% vs. 79.5%) 、其他 csDMARDs 使用率 (61.9% vs. 55.2%) 、TNFα抑制剂使用率更高 (26.2% vs. 18.6%) 、合并糖皮质激素治疗比例更高 (71.4% vs. 52.9%)、基线平均 ESR 更高 (57.0 vs. 46.9 mm/hr) 、CRP 浓度更高 (25.4 vs. 15.4 mg/L,图 1) 。

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小结和展望

 

本次基于托法替布上市前临床试验结果的再分析发现,托法替布治疗后的 ILD 发生率较低,在 23394 病人年中,出现 42 例,平均 0.18%/病人年。这个数据低于此前报道的未接受托法替布治疗的 RA 患者 ILD 发病率。美国明尼苏达州一项调查研究估计,RA 患者 1985-1994 年的 ILD 累积发病率为 6.6%;1995-2007 年累积发病率为 5.0%,折合平均每年发病率为 0.5%-0.66%[12]。一项调查研究也发现,接受托法替布或巴瑞替尼(另一种 JAK 抑制剂)治疗的 RA 患者 ILD 患病率为 0.1%,低于普通人群 [13]。一项纳入 15 例 RA 合并 ILD 患者的多中心回顾性研究发现,托法替布 10 mg/d 治疗 12 月后,8 例患者呼吸困难改善,12 例患者肺部 CT 显示 ILD 均无进展 [14]。本次大会上来自秘鲁的研究也报道,3 例 RA 合并严重 ILD 患者在接受托法替布治疗后均达到缓解,并且 ILD 显著改善 [15]这些结果提示,托法替布至少不增加 RA 患者的 ILD 风险。考虑到 TNFα抑制剂和 csDMARDs 都被发现可能参与,甚至促进 ILD 发病 [14],将托法替布用于治疗高 ILD 风险的 RA 特定人群,可能具有安全性优势,但该结论尚需要大样本的随机对照临床试验验证。同时,有必要开展研究,比较不同 JAK 抑制剂间的效力差异。

 

参考文献:

1. Yunt, Z.X. and J.J. Solomon, Lung disease in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am, 2015. 41(2): p. 225-36.

2. Gregersen, P.K. and E.M. Gravallese, Breathing New Life into Interstitial Lung Disease in Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine, 2018. 379(23): p. 2265-2266.

3. Doyle, T.J., et al., A roadmap to promote clinical and translational research in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Chest, 2014. 145(3): p. 454-463.

4. Chatzidionisyou, A. and A.I. Catrina, The lung in rheumatoid arthritis, cause or consequence? Curr Opin Rheumatol, 2016. 28(1): p. 76-82.

5. 郑慕晗, et al., 类风湿关节炎合并间质性肺病的血清标志物研究进展. 重庆医学, 2020: p. 1-7.

6. Juge, P.A., et al., MUC5B Promoter Variant and Rheumatoid Arthritis with Interstitial Lung Disease. N Engl J Med, 2018. 379(23): p. 2209-2219.

7. Yang, G., et al., Systemic treatment with resveratrol alleviates adjuvant arthritis-interstitial lung disease in rats via modulation of JAK/STAT/RANKL signaling pathway. Pulm Pharmacol Ther, 2019. 56: p. 69-74.

8. Sendo, S., et al., Tofacitinib facilitates the expansion of myeloid-derived suppressor cells and ameliorates interstitial lung disease in SKG mice. Arthritis Res Ther, 2019. 21(1): p. 184.

9. Zhang, J., et al., Profibrotic effect of IL-17A and elevated IL-17RA in idiopathic pulmonary fibrosis and rheumatoid arthritis-associated lung disease support a direct role for IL-17A/IL-17RA in human fibrotic interstitial lung disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2019. 316(3): p. L487-l497.

10. Singh, J.A., et al., Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2015. 386(9990): p. 258-65.

11. Gustavo Citera, E.M., Hugo Madariaga, Mario H Cardiel, and A.F. Oswaldo Castañeda, Pascal Richette, Sandra Chartrand, et al., Low interstitial lung disease event rate in patients with rheumatoid arthritis: Pooled post hocanalysis of data from the tofacitinib clinical development program. Journal of Clinical Rheumatology., 2019. 25(3S): p. Conference: 21st Pan American Rheumatology Congress, PANLAR 2019. S42.

12. Myasoedova, E., et al., Incidence of extraarticular rheumatoid arthritis in Olmsted County, Minnesota, in 1995-2007 versus 1985-1994: a population-based study. J Rheumatol, 2011. 38(6): p. 983-9.

13. Harigai, M., Growing evidence of the safety of JAK inhibitors in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2019. 58(Suppl 1): p. i34-i42.

14. Bejarano, M., et al., AB0418 INTERSTITIAL LUNG DISEASE IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS TREATED WITH TOFACITINIB. Annals of the Rheumatic Diseases, 2019. 78(Suppl 2): p. 1672-1672.

15. Charaja H.J.M., L.M.E., Leon D.P., et al., Interstitial lung disease improvement in patients with rheumatoid arthritis and tofacitinib.  . Journal of Clinical Rheumatology., 2019: p. Conference: 21st Pan American Rheumatology Congress, PANLAR 2019.

 

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