托法替布的独特作用机制和疗效

 

托法替布(Tofacitinib 是辉瑞研发的第一个在多地区多种族的临床试验中均显示出明显抗风湿作用的 JAK 抑制剂,也是首个获批用于类风湿关节炎(RA)治疗的靶向合成类 DMARD(tsDMARD)。托法替布首先上市于美国,其次日本。现在几乎各个国家都已经批准其上市。托法替布是一种泛 JAK 抑制剂,但主要抑制 JAK1 和 JAK3。JAK 信号的突出特点是可广泛调控多种细胞因子(表 1),包括与 RA 密切相关的 IFN、IL-2, 4, 6, 15, 21,LIF、G-CSF 和 GM-CSF 等 [1]。其他生物类 DMARDs 则无法做到此点。这种广泛抑制性可能有两种结局:一是广泛的抑制带来更好的疗效,从而使托法替布可用作单药治疗 RA;二是广泛的抑制带来副作用,特别是意想不到的副作用。其单药治疗效果和安全性均需要进一步的真实世界研究来证实。

 

表 1. JAK 家族及其调控的细胞因子 [1]

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拉丁美洲十国托法替布上市后真实世界研究概况

 

来自阿根廷、秘鲁、巴西、哥伦比亚、墨西哥、巴拿马、多米尼加、厄瓜多尔、危地马拉十国的研究者在第21届泛美风湿病学大会(21st Pan American Rheumatology Congress)报告了拉美国家托法替布上市后的真实世界研究结果[2],这是对2017年[3]、2018年[4]研究数据的进一步更新和扩展,现简要介绍如下。

 

该研究为观察性研究,共纳入上述10个国家、29个类风湿关节炎诊疗中心的582例成人(18-80岁)RA患者。患者均采用托法替布治疗。通过事先制定的标准化表格收集相关数据,包括人口统计学资料、用药史、不良事件(AE)、特别关注的AE、潜伏结核(TB)感染筛查结果(纯蛋白衍生物(PPD)或结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测(QuantiFERON-TB Gold,QFT) 阳性)、实验室检查结果异常(高于正常值上限[ ULN ]或血细胞计数< 500个/mm3)和停药率。是否采用托法替布单药治疗策略由相关诊治医师审慎决定。主要观察指标为托法替布的用药特征和安全性。

 

拉美十国的托法替布真实世界研究结果:高单药治疗率和高安全性

 

582例患者中,女性占90.9%,平均年龄51.8岁,平均病程10.5年,平托法替布治疗时间13.6个月(共659.6患者年)。其中,曾接受过csDMARD治疗的患者占51.5%,曾接受1种、2种bDMARDs治疗的患者分别占21.6%和26.8%。

 

治疗方式方面,39.3%的患者接受托法替布单药治疗,60.7%的患者接受托法替布联合csDMARDs治疗。42例患者(7.7%)在托法替布治疗前接种过带状疱疹(HZ)疫苗,治疗过程中均未出现HZ。潜伏性肺结核患者40例(7.3%),治疗期间均未发生结核感染。共报道了90例AE,其中严重感染9例、HZ(无多发性、严重感染)18例、恶性肿瘤(甲状腺癌)1例和机会性结合感染1例。不到1%的患者出现肝酶水平升高2倍以上、肌酸磷酸激酶升高或血细胞减少(<500个细胞/mm3)。随访期末,共86例(14.8%)患者停药。其中,43例患者因缺乏疗效停药,占总治疗人数的7.4%;27例患者因AE停药,占4.6%;6例患者因其他原因停药,占2.7%。

 

小结和展望:

 

与前两次研究报道相似,拉美国家托法替布的单药治疗率高达40%。这提示托法替布单药治疗的有效性、安全性和广泛接受度。研究发现,对于以前未接受过甲氨蝶呤或治疗剂量甲氨蝶呤治疗的患者,托法替布单药治疗效果优于甲氨蝶呤,患者临床症状改善更多,且影像学检查示关节损伤进展更少[5]。台湾一项观察托法替布单药或联合csDMARDs治疗的研究也发现二者之间无疗效区别。瑞士一项真实世界研究也发现,TNFα抑制剂类bDMARDs需要与csDMARDs联用以维持疗效,而托法替布不需要。一项针对III期和III3b/IV期临床试验中,采用托法替布单药策略治疗的患者的再分析也发现,单药治疗和多药治疗的总体安全性相似,但单药治疗后HZ和严重感染的发生率低于联合用药组[1]。新近发表的美国Corrona registry data数据分析也发现,托法替布用于三四线治疗时,是否联用甲氨蝶呤与疗效无关[6](图1)。

 

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图 1. 托法替布单用或联用,用于三四线治疗的疗效比较 [6]

 

托法替布用于三四线治疗时,是否联用甲氨蝶呤与疗效无关;并且单药治疗疗效与 TNFα抑制剂联用 csDMARDs 相似。

 

另一方面,高单药率也提示真实世界中,很多患者可能存在 csDMARDs 的治疗禁忌或无法耐受 [1]。Caporali 等总结了托法替布的真实世界研究结果,发现与其他 bDMARDs 相比,托法替布治疗患者往往病情更长,且存在 bDMARDs 治疗史 [7]。但综合考量达标治疗和联合用药的潜在影像学改善益处,若患者选择单药治疗,应该逐步将 csDMARDs 减量至停药 [1]

 

本研究发现因不良反应而停用托法替布治疗率为 4.6%,这也与 Caporali 等的真实世界研究结果(绝大多数研究中,因不良反应停药率低于 10%)总结相似 [7],提示托法替布的高安全性。本研究也未报道新的不良事件。托法替布可能增加 HZ 感染风险,特别是在东亚人群 [8]。本研究发现接受 HZ 疫苗治疗的患者均未发生 HZ,提示对于 HZ 感染的高危患者,托法替布治疗前给予 HZ 疫苗预防接种是一种可行、有效的策略。有关研究认为可在托法替布治疗前 2-3 周给予 HZ 疫苗接种 [9]。本研究的观察患者例数仍不多、平均托法替布治疗时间也仅 1 年余、多个中心的数据质量也可能存在不均衡性,相关结论有待进一步证实。

 

原文出处:

1. Yamaoka, K., Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis: an update. Expert Review of Clinical Immunology, 2019. 15(6): p. 577-588.

2. Estuardo Anzueto, et al., AB0202 Tofacitinib in rheumatoid arthritis: An updated analysis of real-world data in latin america. Journal of Clinical Rheumatology, 2019. 25(3S): p. S50.

3. Schneeberger, E., et al., AB0419 Real world use of tofacitinib in rheumatoid arthritis: data from latin america. Annals of the Rheumatic Diseases, 2017. 76(Suppl 2): p. 1196-1197.

4. Schneeberger E. E. , et al., AB0195 Tofacitinib in rheumatoid arthritis: An updated analysis of real-world data in latin america. Journal of Clinical Rheumatology, 2018. 24(S3): p. S73-74.

5. Lee, E.B., et al., Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2014. 370(25): p. 2377-86.

6. Reed, G.W., et al., Real-World Comparative Effectiveness of Tofacitinib and Tumor Necrosis Factor Inhibitors as Monotherapy and Combination Therapy for Treatment of Rheumatoid Arthritis. Rheumatol Ther, 2019.

7. Caporali, R. and D. Zavaglia, Real-world experience with tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis. Clinical and experimental rheumatology, 2019. 37(3): p. 485-495.

8. Olivera, P., et al., Safety of Janus Kinase Inhibitors in Patients with Inflammatory Bowel Diseases or Other Immune-mediated Diseases: a Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology, 2020.

9. Winthrop, K.L., et al., The Safety and Immunogenicity of Live Zoster Vaccination in Patients With Rheumatoid Arthritis Before Starting Tofacitinib: A Randomized Phase II Trial. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.), 2017. 69(10): p. 1969-1977.

 

 

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