继循证医学之后,精准医学成为了一种新的医疗模式,对医学产生了巨大影响。精准医学是根据患者的不同情况,进行医疗方法定制的医疗模式。目前,以基因组、蛋白质组测定等为代表的医学前沿技术正在对大样本人群和特定疾病的患者进行生物标志物分析与鉴定,越来越多疾病相关致病因子和治疗靶点的发现为实现患者个体化精准治疗打下了基础。

 

在类风湿关节炎的治疗探索中,近 30 年针对细胞因子、T/B 淋巴细胞的生物治疗开创了类风湿关节炎治疗的新纪元,但目前的治疗尚不能治愈疾病,且不能对所有患者的治疗有效。因此,探讨类风湿关节炎新的疾病相关靶分子和精准治疗的新策略研究不断进展,包括针对细胞内信号传导通路的 JAK 抑制剂,针对趋化因子及其受体的抑制剂,以及抑制自身免疫和维持机体正常免疫的治疗新策略。

 

2018 年,中华医学会风湿病学分会发布了新版「中国类风湿关节炎诊疗指南」(下简称指南),这是继 2010 年版《类风湿关节炎诊断及治疗指南》发布后,时隔 8 年对类风湿关节炎诊治进展的一次重要更新。新版指南除提出以「达标治疗」为治疗目标外,在编写结构上进行了大的调整,与临床诊疗思路相一致,按照不同治疗阶段以及疗效评估结果给予相应的治疗方案,体现了个体化精准治疗理念;同时,依据临床循证研究证据,指南增加了新的治疗选择——JAK 抑制剂(托法替布)。

 

指南强调,虽然类风湿关节炎尚不能治愈,但是可以通过「达标治疗」实现对疾病的控制,从而减少致残率,改善患者的生活质量。以治疗达标为目的的治疗中,随访评估治疗效果、调整治疗方案至关重要。

 

那么,依据新版指南,我们如何对不同阶段类风湿关节炎患者做出最佳的治疗选择?

 

1、初治类风湿关节炎患者

 

指南建议类风湿关节炎患者一经确诊,应尽早开始传统合成改善病情抗风湿药物(DMARDs)治疗 1。甲氨蝶呤单药为首选方案 1。如因甲氨蝶呤禁忌而无法选用时,可以考虑来氟米特或者柳氮磺吡啶单药治疗 1

 

对于初治的中重度疾病活动度的类风湿关节炎患者,指南建议联合糖皮质激素治疗,但是因为糖皮质激素的不良反应,不推荐单用糖皮质激素或长期大剂量使用激素 1

 

JAK 抑制剂托法替布作为具有独特作用机制的靶向药物,作用强效、快速,在初治的中重度类风湿关节炎患者的治疗疗效获得了临床试验(ORAL Start)的验证。ORAL Start 研究 2 在未接受过甲氨蝶呤或未达到治疗剂量甲氨蝶呤治疗的中重度活动性类风湿关节炎患者中,以甲氨蝶呤单药治疗为对照,评估了不同剂量托法替布(5 mg 或 10 mg,bid)单药治疗疗效。研究结果表明,托法替布单药治疗应答率(ACR70)高于甲氨蝶呤(图 1),而疾病进展率低于甲氨蝶呤。

 

因此,托法替布在初治的中重度类风湿关节炎患者的达标治疗中可以发挥重要作用。

 

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图 1  托法替布单药治疗初治类风湿关节炎患者的应答率高于甲氨蝶呤

 

2、传统合成 DMARDs 单药治疗不佳患者

 

对于单一传统合成 DMARDs 治疗未达标时,指南建议进一步采取联合治疗方案,包括联合另外一种或两种传统合成 DMARDs,或者联合一种生物制剂或一种靶向合成药物(目前仅指 JAK 抑制剂)1。指南新增推荐了靶向合成 DMARDs(托法替布)联合传统合成 DMARDs 用于治疗传统合成 DMARDs 治疗应答不佳的患者 1

 

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对于存在预后不良因素的患者,在一种传统合成 DMARDs 治疗未达标后,指南建议选择联合生物制剂或靶向合成药物 1。预后不良的预测因素包括:关节损害进展,关节外组织器官受累(包括皮肤、肺、心脏、神经系统、眼、血液和肾脏等),和出现合并症(例如心血管疾病、骨质疏松、恶性肿瘤等)1

 

ORAL Standard3 和 ORAL Scan4 两项研究都是针对正在接受甲氨蝶呤治疗,但是应答不佳需要改变治疗方案以实现治疗目标的类风湿关节炎患者。两项研究证明,在甲氨蝶呤治疗应答不佳患者,与维持甲氨蝶呤单药治疗比较,加用托法替布的联合治疗方案可以显著提高治疗的应答率、缓解率和无进展率。

 

ORAL Standard 研究 3 表明,10 mg 或 5 mg(bid)托法替布+甲氨蝶呤组的 ACR20 应答率显著高于阿达木单抗+甲氨蝶呤以及甲氨蝶呤单药治疗组,52.6% vs. 51.5% vs. 47.2% vs. 28.3%,P 值均<0.001(图 2);两个不同剂量托法替布或阿达木单抗+甲氨蝶呤治疗组的 DAS28-4(ESR)<2.6 的患者比例均高于安慰剂+甲氨蝶呤组(图 3)。与甲氨蝶呤+安慰剂组比较,两个不同剂量托法替布或者阿达木单抗+甲氨蝶呤治疗组的 HAQ-DI 评分(健康评估问卷残疾指数)均大幅下降(图 4)。

 

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图 2  托法替布联合方案治疗甲氨蝶呤应答不佳患者的应答率高于甲氨蝶呤单药治疗

 

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图 3   托法替布联合方案治疗甲氨蝶呤应答不佳患者的疾病缓解率高于甲氨蝶呤单药治疗

 

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图 4  托法替布联合方案治疗甲氨蝶呤应答不佳患者的 HAQ-DI 较基线变化优于甲氨蝶呤单药治疗

 

ORAL Scan4 研究进一步证明,托法替布+甲氨蝶呤治疗患者无影像学进展,而甲氨蝶呤单药治疗患者出现了影像学进展。

 

3、生物制剂治疗应答不佳的患者

 

指南推荐靶向合成药物 JAK 抑制剂(托法替布)和两类生物制剂——肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂、抗 IL-6 受体抗体在应用上并无优先顺序 1。当传统合成 DMARDs 联合其中一种治疗未达标后,可以在三者间更换另外一种进行治疗 1

 

托法替布的两项临床试验——ORAL Solo5 和 ORAL Sync6 研究分别对曾经或正在使用一种或多种非生物类或生物类 DMARDs 治疗应答不佳患者单用或者联合托法替布治疗的疗效进行了评估。

 

结果证明,曾用非生物类或生物类 DMARDs 治疗应答不佳的类风湿关节炎患者,托法替布单药治疗可以快速获得较高的应答率以及机体功能的改善 5;而仍在使用非生物类或生物类 DMARDs 治疗应答不佳的类风湿关节炎患者,联合应用托法替布可以获得更高的应答率、机体功能改善率和疾病缓解率 6

 

托法替布的另一项临床试验——ORAL Step 研究 7 对 TNFα抑制剂治疗应答不佳的中重度类风湿关节炎患者,接受托法替布+甲氨蝶呤治疗的疗效进行了专门的评估。结果证明,对于以 TNFα抑制剂为代表的生物制剂经治的中重度类风湿关节炎患者,托法替布联合甲氨蝶呤可以显著提高应答率、机体功能改善率和疾病缓解率。

 

ORAL Step7 研究结果显示,治疗 3 个月,5 mg 和 10 mg 托法替布+甲氨蝶呤组的 ACR20 应答率分别为 41.7% 和 48.1%,均显著高于安慰剂组(24.4%),P 值分别为 0.0024 和<0.0001;2 个剂量的托法替布+甲氨蝶呤组的 HAQ-DI 较基线改善优于安慰剂组;而 5 mg 和 10 mg 托法替布+甲氨蝶呤组的 DAS28<2.6 的患者比例显著高于安慰剂组(图 5)。

 

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图 5  托法替布+甲氨蝶呤治疗 TNF 抑制剂应答不佳的类风湿关节炎患者的疾病缓解率高于安慰剂 

 

结语

临床病例病情变化多样,而既往治疗情况也不尽相同,如何针对不同类型患者实现治疗目标是临床面临的挑战。《2018 中国类风湿关节炎诊治指南》提出了不同阶段患者的治疗选择,并依据循证医学证据做出了新的治疗推荐,即 JAK 抑制剂托法替布。托法替布的系列Ⅲ期临床试验(ORAL 研究)对几种不同治疗经历类风湿关节炎患者接受托法替布单药或联合方案治疗的疗效进行了评估。研究结果提示,针对不同治疗背景的类风湿关节炎患者,托法替布单药或者联合方案可以作为实现治疗目标的个体化治疗选择。

 

参考文献:

1. 中华医学会风湿病学分会. 2018 中国类风湿关节炎诊疗指南. 中华内科杂志,2018,57(4):242-251.

2. Lee EB, Fleischmann R, Hall S, et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2014;370:2377-2386.

3. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al.Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis. Rheumatology 2016;55:1031-1041.

4. van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib(CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum 2013;65:559-570.

5. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367:495-507.

6. Kremer J, Li ZG, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013;159:253-261.

7. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet. 2013;381:451-460.