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2019 年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)年会于 6 月 12 日~15 日在西班牙马德里落下帷幕,本次 EULAR 年会由 EULAR 与儿科风湿病学会(PReS)联合组织。来自 120 多个国家的 1 万 4 千余位风湿领域专家、医师齐聚马德里,通过前沿的学术探讨,深入的学术交流,力图为风湿免疫性疾病领域患者带来改变。

 

药物治疗是风湿免疫性疾病的重要治疗手段,而随着研究的不断开展,已有药物的疗效安全性不断拓展,并且新治疗选择也层出不穷。EULAR 主席 Prof. Iain McInnes 对 EULAR 年会的药物治疗研究进展进行了亮点回顾,主要集中在类风湿关节炎治疗方面。

 

结合我国类风湿关节炎的治疗现状,我们从该回顾内容中遴选出了对我国类风湿关节炎临床实践具有指导意义的相关研究,梳理总结为「临床试验篇」和「真实世界研究篇」两个主题的亮点回顾,旨在分享学术前沿,融汇临床探索。今天为您带来的是「真实世界研究篇」。

 

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一、针对类风湿关节炎治疗,新型治疗 vs. 传统治疗

 

Zuccaro 团队对 2017 年 12 月起开始使用 JAK 抑制剂或其他生物制剂治疗的类风湿关节炎患者(符合 2010 版 ACR/EULAR 标准)进行了回顾性研究。数据来自 Apulian 登记处 BIOPURE。在纳入的 189 例患者中,143 例(75.6%)接受了生物制剂缓解病情抗风湿药物(bDMARD)治疗,而 46 例(24.3%)接受了 JAK 抑制剂治疗,即巴瑞替尼或托法替布。整个队列的平均 DAS28 在治疗 3 个月(P<0.001)和 6 个月时(P<0.001)相比基线显著下降。同样,VAS 疼痛评分在治疗 3 个月和 6 个月时相比基线获得显著改善(P<0.001)。使用 JAK 抑制剂治疗组 3 个月时 VAS 疼痛评分与基线的平均差异显著高于 bDMARD 组(P = 0.0005)。3 个月时 37.5% 的患者和 6 个月时 56.4% 的患者达到了 EULAR 优良缓解,3 个月时 EULAR 优良缓解与 JAK 抑制剂治疗密切相关(OR = 3.1, 95%CI :1.4~6.6)。(见图 1)

 

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图 1 比较 JAK 抑制剂和 bDMARDs 之间 3 个月的平均差异(来自 ELUAR 官网)

 

Hernández-Cruz 团队在西班牙南部进行了一项研究,以评估类风湿关节炎患者使用 JAK 抑制剂的有效性及安全性。在 2018 年 9 月至 2019 年 1 月期间,31 例接受 JAK 抑制剂治疗的患者纳入分析(74% 女性; JAK 抑制剂起始治疗的中位年龄,63.3 岁)。JAK 抑制剂治疗开始时患者平均疾病持续时间为 14.7(8.6~27.5)年。所有患者均接受过传统合成 DMARD(csDMARDs)治疗。基线 DAS28-ESR 为 4.9,最终 DAS28-ESR 为 2.6(P <0.0001)。EULAR 优良缓解、中度缓解或未缓解的患者分别占 52%、35% 和 13%。在最后一次就诊时,38% 的患者处于缓解期(DAS28-ESR ≤ 2.6)。8 例患者停止治疗,3 例因疗效不足,5 例因不良反应(仅 1 例与治疗最相关)。没有血栓形成事件。

 

二、针对高疾病活动度类风湿关节炎的治疗选择

 

Menshikova 团队公布了一项开放性研究的结果,该研究评估了托法替布治疗高疾病活动类风湿关节炎患者 12 个月及后续真实世界实践的获益情况。研究共招募了 30 例患有严重类风湿关节炎且甲氨蝶呤疗效不佳的患者,使用托法替布 5 mg BID 治疗。治疗 3 个月后,平均 DAS28-ESR 和-CRP 恢复到正常范围,疼痛和肿胀关节的数量减少了两倍,DAS28 评分和 SDAI 评分降低,6 例患者获得临床缓解。治疗 12 个月后达到治疗目标,平均 DAS28-ESR 和-CRP 恢复正常,33% 的患者达到 DAS28 和 SDAI 临床缓解。大多数患者耐受良好。作者得出结论,在实际临床实践中,托法替布是严重类风湿关节炎的一种有效且安全的治疗选择,并指出托法替布治疗 3 个月患者可获得明显缓解并可持续缓解至治疗 12 个月。

 

三、类风湿关节炎治疗的疗效预测因子

 

Shmidt 团队通过来自莫斯科关节炎登记中心的 48 例接受托法替布治疗的类风湿关节炎患者的数据分析托法替布疗效的预测因子。研究发现,性别是获得 DAS28 缓解的独立预测因子(男性为 0.49,P <0.001)。疾病活动情况与之前生物制剂失败的次数没有相关性。类风湿因子血清反应阳性的患者疾病活动显著降低(P = 0.015),类风湿结节患者的疾病活动也有下降趋势(P = 0.059)。一线靶向治疗使用托法替布的疗效显著优于英夫利昔单抗、阿达木单抗和托珠单抗;用于二线治疗优于英夫利昔单抗;用于其他线治疗,优于阿达木单抗。总之,既往生物制剂失败次数并不影响托法替布的疗效;针对男性和血清阳性患者,托法替布可取得最好的效果;而伴有类风湿结节可视为托法替布的特殊适应证。(见图 2)

 

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图 2  RA 患者对于不同治疗的依从性

(来自 ELUAR 官网)

 

四、类风湿关节炎患者转换治疗方案的影响(台湾地区)

 

Lin 和 Chen 在台湾进行了一项评估托法替布从 5 mg BID 转换为 11 mg QD 的有效性和安全性的真实世界数据回顾性研究。该分析纳入 2018 年 7 月~10 月期间托法替布剂量从 5 mg BID 转换为 11 mg QD 的 71 例类风湿关节炎患者,随访时间至少为 3 个月。在使用托法替布 5 mg BID 治疗平均 20 个月后,平均 DAS28-ESR 为 3.3[25.6% 的患者达到低疾病活动度(LAD),2.8% 达到临床缓解],平均临床疾病活动指数(CDAI)为 7.5(84.5% 的患者达到 LAD,临床缓解率为 2.8%)。当转换为托法替布 11 mg QD 治疗 3 个月时,达到 DAS28-ESR LAD 或 CDAI LAD 的比例方面没有观察到显著差异,但是在评分上更多的患者实现了 DAS28-ESR LDA 或 CDAI LDA。在 3 个月的随访期间未报告新的不良事件。作者得出结论,类风湿关节炎患者的托法替布方案从 5 mg BID 转换至 11 mg QD 可持续有效,且无不良临床影响。(见图 3)

 

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图 3 治疗方案转换前后 RA 症状缓解情况变化

 

总结

 

目前,我国类风湿关节炎患者的临床缓解率和低疾病活动度比例仍然很低,对于达标治疗策略指导下的兼顾疗效和安全性的药物治疗需求仍然迫切。风湿免疫性疾病治疗 4.0 时代药物——JAK 抑制剂,具有新的作用机制,因其疗效和安全性证据充分,在国内外指南中都获得明确推荐。针对 JAK 抑制剂开展根据患者的实际病情和意愿选择治疗措施,进行长期评价的真实世界研究可进一步明确并拓展其临床的可能,为患者带来更多获益。

 

由 2019 年 EULAR 年会所公布的真实世界研究结果可知,JAK 抑制剂相比 bDMARD 或更具疗效优势,其中代表药物托法替布(我国首个上市的 JAK 抑制剂)是高疾病活动度类风湿关节炎患者、csDMARD 反应不佳的类风湿关节炎患者、男性和血清阳性类风湿关节炎患者以及伴有类风湿结节的类风湿关节炎患者的重要治疗选择之一。

 

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