幼年特发性关节炎 (JIA) 是儿童时期最常见的慢性风湿性疾病,全身型幼年特发性关节炎 (sJIA) 是其中最严重的一种亚型。在日前举行的首届中国 JAK 高峰论坛上,广东省第二人民医院的李天旺教授分享了一例顽固性全身型幼年特发性关节炎的患儿,为大家详细分析了目前治疗 sJIA 的药物选择,并以此为起点,提出了 sJIA 治疗的新思路。

 

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JIA 是儿童期常见的慢性风湿性疾病,以慢性滑膜炎为主要病理改变,关节肿痛是其主要临床表现,部分患儿可出现多脏器受累。2001 年国际风湿病联盟(ILAR)将 JIA 分为 7 个亚型 1,其中致死率较高的是全身型幼年特发性关节炎(sJIA),约占 JIA 的 5%~15%。sJIA 在亚洲患儿中较为常见,可发生于任何年龄,但 5 岁以前略多见,无性别差异。sJIA 常表现为发热、关节炎、皮疹、肝脾肿大和(或)浆膜炎,且与巨噬细胞活化综合征(MAS)密切相关,危及患儿生命。

 

当前 sJIA 治疗目标是改善症状,控制潜在的炎症反应,并实现和维持疾病缓解。治疗 sJIA 的药物分为非甾体抗炎药(NSAIDs)、缓解病情抗风湿药(DMARDs)、糖皮质激(GCs)及生物制剂等。李教授认为,药物选择需权衡疾病严重程度、预后因素、药物疗效和副作用等情况。

 

一、传统药物疗效欠佳,不良反应严重

 

1. 非甾体抗炎药(NSAIDs)

NSAIDs 能缓解症状,但难以控制病情,临床中不推荐单独使用 NSAIDs 治疗 sJIA,而将该类药物用于缓解发热及关节肿痛。在生物制剂广泛使用之前,对持续使用 NSAIDs 的 sJIA 患儿进行随访,仅 40%~50% 的患儿病情能维持稳定 2,提示 NSAIDs 治疗 sJIA 效果不佳。

 

2. 缓解病情抗风湿药 (DMARDs )

甲氨蝶呤(MTX)是应用最为广泛的 DMARDs。有研究发现,与安慰剂相比,单独小剂量口服 MTX 治疗 sJIA,其全身症状与关节炎的改善程度无明显差异 3。因此,该药适用于维持病情已实现稳定的 sJIA 患儿治疗。

 

3. 糖皮质激素(GCs)

GCs 主要用于全身症状明显的 sJIA 患儿,或存在 MAS 等并发症的患儿。GCs 副作用较多,不宜长期大量使用,而可作为其他药物起效前的过渡治疗。关节腔注射糖皮质激素可缓解 sJIA 患儿严重的关节症状。

 

二、国内 sJIA 患儿可用,生物制剂有限,给药难度高

 

随着生物制药技术不断进展,sJIA 治疗进入了靶向药物治疗时代。目前仅有少数生物制剂对儿童进行了正式临床试验。目前国际上常用的生物制剂有肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂、白细胞介素(IL)-1 抑制剂和 IL-6 抑制剂等。

 

1. 肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂

根据研究显示,与其他类别 JIA 相比,TNF-α抑制剂在治疗 sJIA 中疗效较差。一项观察了 45 例使用 TNF-α抑制剂治疗 sJIA 患儿的临床研究显示,只有 11 例(22.22%)患儿治疗后病情有所缓解,且在这 11 例中,又有 5 例患儿在实现缓解后的 2~14 个月出现病情复发 4,提示 sJIA 患儿使用 TNF-α抑制剂治疗效果欠佳。

 

2. IL-1 抑制剂

目前主要的 IL-1 抑制剂包括阿那白滞素(Anakinra)、卡那单抗(Canakinumab)和利纳西普(Rilonacept)。一项关于阿那白滞素治疗 sJIA 的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 5,包含了阿那白滞素组和对照组各 12 例患儿,结果显示在阿那白滞素治疗一个月后,2/3 患儿实现 JIA ACR30 缓解标准,疗效优于对照组。但该项研究样本量太小,治疗效果还需大样本、多中心临床研究进一步确认。同时,上述的几种 IL-1 抑制剂均尚未在国内批准上市,无法用于治疗 sJIA。

 

3. IL-6 抑制剂

活动期 sJIA 患儿血清中 IL-6 升高,故通过抑制 IL-6 可能使 sJIA 患儿病情得到改善。托珠单抗是 IL-6 受体的人源化抗体。一项观察了 112 例病情活动 sJIA 患儿的随机对照研究显示 6,在第 12 周,托珠单抗组中 85% 的 sJIA 患儿实现 JIA ACR30 缓解;在第 52 周,托珠单抗组中有 80% sJIA 患儿实现 JIA ACR70 缓解,有 52% 的患儿停用了糖皮质激素,证实托珠单抗在部分 sJIA 患儿中有效。托珠单抗需要每两周一次静脉注射,部分患儿难以配合而导致依从性可能下降,进而影响了患儿疗效。

 

临床上急需兼具疗效和安全性的同时、需要有更便捷给药方式的 sJIA 治疗药物。李教授及其团队于 2019 年 4 月在美国儿科学会官方杂志 Pediatrics 上发表了一例难治性 sJIA 病例的治疗 7。究竟李教授团队在面临难治病例时,做出了怎样的治疗选择?让我们一探究竟。

 

三、从一例临床难治 sJIA 病例出发,提出破解 sJIA 新选择

 

1. 病史及检查

患儿女性,11 岁,因「发热伴多关节肿痛半年余」于 2017 年 2 月就诊。患儿来院前半年余出现发热,最高体温达到 40℃,伴左膝关节、踝关节、双腕关节肿痛。外院腹部 CT 显示腹膜后多发淋巴结肿大;左膝关节 MRI 提示「滑膜炎」,口服甲泼尼龙(12 mg,qd)、萘普生(250 mg,bid)和甲氨蝶呤(12.5 mg,qw)后,发热和关节肿痛有好转,但在随后的八个月里曾尝试减停药均未获成功。

 

收治入院后,对患儿进行体格检查,皮肤黏膜和心肺腹查体未见异常。左膝关节、踝关节和双腕关节肿胀、压痛及活动受限,局部皮温高。患儿发育较为迟缓,身高仅为 130 cm,体重 24.5 kg。血常规检查显示:外周血白细胞计数(WBC)20.2×109/L,中性粒细胞比率(N%)75%,血红蛋白(Hb)90 g/L,血小板计数(PLT)320×109/L,C-反应蛋白(CRP)86 mg/L,红细胞沉降率(ESR)102 mm/h。类风湿因子(RF)、环瓜氨酸多肽(CCP)及抗核抗体(ANA)均正常,HLA-B27 为阴性。超声显示,双侧腋下淋巴结肿大。骶髂关节 MRI 和骨髓细胞学检查未见异常。

 

李教授及其团队最后将患儿诊断为全身型幼年特发性关节炎(sJIA)。

 

2. 治疗选择

确诊后,给予双氯酚酸(25 mg,bid)、甲泼尼龙(8 mg,qd)、甲氨蝶呤(12.5 mg,qw)、皮下注射依那西普(25 mg,qw)治疗。用药后患儿发热缓解,多关节肿痛症状减轻。用药 1 个月后,出现上腹痛,X 线与 MR 显示,第六胸椎(T6)压缩性骨折(图 1),推测胸椎骨折引发腹部疼痛;同时,骨密度(Z 值)检测显示,腰椎总体 (L1-4) 为-2.8,左侧股骨颈为-3.2,表明患儿已经出现了骨质疏松。因此,将甲泼尼龙 8 mg(qd)减量为 4 mg(qd)进行治疗。虽然糖皮质激素已经减量,但骨质疏松并未好转,并出现胸椎压缩性骨折节段增多。同时,患儿多关节肿痛进行性加重,血清铁蛋白(SF)为 1937.2 ng/ml,提示疾病发生进展。

 

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图 1  X 线与 MR 检查提示第六胸椎压缩性骨折

 

据李教授介绍,尽管患儿诊断明确,但使用多种药物治疗后症状依旧反复,实验室指标不断恶化。患儿对激素的耐受性差,使用激素后出现了较严重的不良反应,且拒绝注射药物治疗。在这种情况下,李教授及其团队回顾了大量文献并反复斟酌,与患儿家属深入沟通并取得知情同意后,开始尝试给予患儿口服托法替布。

 

托法替布治疗后 2 个月,患儿关节肿痛明显改善,发热消失。JIA 病情活动性评分在使用托法替布治疗的 3 个月后达到完全缓解(图 2A),同时急性期反应物(ESR 和 CRP)迅速下降(图 2B),下降趋势与幼年关节炎病情活动性评分一致。在治疗 7 个月后,患儿实验室指标明显改善(表 1),并首次停用了 GCs。期间由于药品供应原因,患儿曾短暂停用托法替布而出现病情反复,重新用药后病情又迅速改善。在开始托法替布治疗后,李教授及其团队未观察到任何与该药相关的不良反应。

 

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表 1 患儿血常规检查结果

 

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图 2 患儿病情变化趋势。(A)幼年关节炎病情活动性评分;(B)急性期反应物

 

从上述病例可以看出,对 NSAIDs、DMARDs 及 GCs 等多种药物治疗后反应欠佳,且不能耐受 GCs 的难治性 sJIA 患儿,加用托法替布治疗后,不仅症状得到了完全缓解,并且成功停用 GCs,说明托法替布治疗 sJIA 效果显著。同时,托法替布口服给药的方式,在治疗 sJIA 患儿中具有独特优势。此外,托法替布清除半衰期为 3 小时,每天给药两次,在 24~48 小时即可达到稳态浓度。目前国际上已有公开发表的、关于托法替布在多关节型 JIA 患儿中的药代动力学数据 8,Clinicaltrail.gov 网站中也注册有多个托法替布治疗 JIA 的临床研究,其疗效与安全性的潜力已吸引了临床专家的注意,研究结果将在未来几年问世。

 

总结

 

sJIA 是一种潜在致死性风湿病,部分患儿对 NSAIDs、DMARDs 及 GCs 反应欠佳或不能耐受,而以 IL-1 及 IL-6 抑制剂为代表的生物制剂能缓解部分 sJIA 的病情,然而该类药物需要注射给药,且某些药物目前尚未在国内上市,无法应用于国内 sJIA 患儿。从李教授发表的真实病例可以看出,作为首个上市的 JAK 抑制剂,托法替布(尚杰®)能快速诱导 sJIA 病情缓解,疗效显著,同时由于其良好的安全性和口服给药的便利性,在患儿治疗中优势明显,可作为临床中难治性 sJIA 治疗潜在的新选择,但它在 sJIA 治疗的具体的疗效及安全性尚需要进一步严格的临床试验作出评价。